哈佛大学刘嘉：底层科学创新或将引领脑机接口领域的一场范式革命

脑机接口是当下神经工程领域中最活跃的研究方向之一，在生物医学、神经康复以及智能机器人等领域具有很大的研究和应用潜力。

不过，以植入式脑机接口为例，这类脑机接口需要植入电极进入脑部，传导电刺激。人脑是非常柔软的结构，质地犹如豆腐一般轻软，而传统的电极又往往非常坚硬，犹如一根钢针。由于这样巨大的力学性质不匹配，在脑部插入这些传统电极后，会频繁出现电极移位以及引发剧烈的免疫反应，进而快速导致信号质量的衰退甚至消失。

“我们开发的纳米电子器件如同单个神经元一般柔软，几乎不会在体内产生免疫反应。同时，整个电子器件与生物体的力学、生物化学以及物理学性能非常接近，可以与大脑无缝连接在一起。进而电子器件的位置不会发生移动，以实现长期稳定测量同一个神经元的活动。这对于基础神经科学研究、脑机接口发展以及神经系统疾病治疗都具有革命性的变化。”哈佛大学工程和应用科学学院助理教授 Jia Liu（刘嘉）博士告诉生辉。

▲图|刘嘉博士（来源：受访者提供）

刘嘉在纳米电子学和生物电子学领域拥有超 15 年研究经验，他本科就读于复旦大学化学系，师从赵东元院士。在哈佛大学师从 Charles M. Lieber 教授完成博士研究，期间主要进行纳米电子器件应用于脑机接口的研究。随后，在斯坦福大学鲍哲南教授以及 Karl Deisseroth 教授实验室从事博士后研究，这一时期更多专注柔性电子器件以及基因工程在神经科学领域的应用研究。

2019 年，刘嘉回到哈佛大学并担任助理教授。他实验室的重点研究方向包括：高性能柔性光刻胶的合成和加工；柔性电子器件以及仿生电子器件的制备；半机械化半生物体的工程设计；多模态单细胞测量和神经工程学等。同时还将这些技术应用于长时间稳定的高通量脑机接口和再生医学中。

2021 年，刘嘉联合创办柔性脑机接口公司 Axoft Inc. 并担任科学顾问。目前，该公司已完成天使轮和 Pre-A 轮融资，预计一年后可能开启A 轮融资。

“解决脑机接口领域最基本的问题”

在采访过程中， 刘嘉多次强调其团队研究工作的核心在于探究并解决脑机接口领域最基本的问题。

以脑机接口前端测量为例，通常认为有两大难题限制着脑机接口的进一步发展：一是植入脑部的电子器件会引发免疫反应，二是电极会在微尺度下切割大脑，导致电极移位，无法长期稳定监测同一神经元。

“这些问题是整个脑机接口领域最底层的限制，如果不能解决，脑机接口领域的进步可能都是一些小修小补，难以取得实质性的进展，真正实现脑机接口应用。”刘嘉说。

回溯历史，该团队发现人工合成的组织支架几乎不会引发免疫排斥反应且完全可与生物体结合。解析组织支架结构，他们发现组织支架有三大特点，一是三维多孔结构，二是纤维都是在亚细胞尺度下，三是整个力学性能几乎与组织机械性能相当。

“如果把电子器件也做成类似组织支架的结构，那么这些电子器件似乎也可以实现这些性能。”基于这一认知，他们进行了尝试并用最先进的光刻技术在电子器件上集成百万级传感器。不过，绝大部分柔性材料难以通过光刻技术加工，当时只能打薄电子器件材料，电子器件的厚度约为 800 纳米，这样才实现了电子器件的柔性。

这也就是刘嘉在博士期间发表的关于柔性电极应用于脑机接口的研究，在研究中他们展示了一种柔性、亚细胞尺度的三维大孔纳米电子器件，并验证了这种柔性材料可以解决脑机接口电极不稳定以及引发免疫反应等限制。

（来源：Nature Nanotechnology）

（来源：Nature Materials）

据悉，在研究中，他们首次将柔性材料引入了脑机接口领域，这些研究后来也成为马斯克联合创办的脑机接口公司 Neuralink 公司开发脑机接口的一个科学基础。

接下来是如何在脑部三维结构中测量更多的神经元信息，这也是脑机接口领域需要解决的重要问题。Neuralink 的方案是通过自动化方式植入大量电极，然而这种方式一定程度上会对脑部造成较大的损伤。“这就回归到一个根本点上如何就在脑部传感器上集成更多的电极。”刘嘉说。

据刘嘉介绍，经过多次技术迭代，他们已经能够在传感器上集成大量电极，并保持器件和生物体同样的柔软度。

“迭代更新的柔性光刻材料解决了脑机接口存在的问题，其更柔韧甚至变得更为柔软，不会产生免疫反应，也不会发生电极移位，可以对同一神经元长期稳定的记录。”刘嘉说。

（来源：哈佛大学刘嘉实验室官网）

刘嘉团队对升级版柔性光刻材料进行了验证，他们对多脑区进行监测并持续跟踪一年，测量结果显示，插入电极的部位没有神经元凋亡以及免疫细胞的增生。“插入电极的部位，基本上没有发生任何变化。这说明我们不仅可以长时间稳定检测神经元信息，还可以长时间稳定检测同一神经元。”

刘嘉总结道，柔性电极前端信号稳定采集的能力是真正改变脑机接口格局最重要的创新。我们从基础科学层面创新了脑机接口研发的方方面面，解决了脑机接口领域最基本的问题。如果没有解决前端的问题，也就谈不上后端芯片和算法改进以及神经系统的研究。

未来计划同时并长期稳定检测 100 万个神经元

“如果想要真正体现出脑机接口的价值，至少要完全集成上百万个电极。而要实现这一点，仅靠在学校实验室制备的 100 个或者 200 个电极还远不够。最重要的是和产业界结合，用成熟的半导体工业加工方法去大规模集成传感器，并把它们和最先进的信号处理芯片无缝结合在一起。”刘嘉说。

2021 年，刘嘉与其学生 Paul Le Floch 博士，以及 Tianyang Ye 博士联合创办 Axoft Inc.。“打造全新的脑机接口”是 Axoft Inc. 制定的使命，该公司的目标是能够实现同时并长时间稳定地检测上百万个神经元活动。

官方通稿指出，该公司以刘嘉实验室开发的超柔性电子器件研究为基础，开发大规模集成、高通量、长时间稳定的脑机接口。这种新型的大脑植入物比塑料软 1 万多倍，也比当前大脑植入物中使用的硅软 100 万多倍。

▲图|Axoft Inc.创始团队（来源：Axoft Inc.官网）

刘嘉告诉生辉，公司追求的脑机接口技术将会带来一个人与机器、人与人交互的全新网络。 “就像 1957 年那些伟大的创业者在硅谷开发半导体技术一样，我们正在打造脑机接口领域的‘硅晶体管’，使得其具有如同硅晶体管一般的可规模性、可集成性，从而能够像摩尔定律一般，几何倍数增加可测量的神经元个数。”

因为脑机接口这一特殊的技术，刘嘉相信最终这将带来一个全新的社会，甚至是一个全新的文明。

刘嘉还用 5G 通信类比团队在脑机接口的创新潜力。目前，该公司正在构建“新一代”脑机接口的基础设施。据他介绍，这一全新的脑机接口有望变革神经科学研究、发展神经系统疾病治疗手段。具体的安排和细节Axoft Inc. 将会在后续公布。

Axoft Inc. 的一个设想就是，未来至少会在电极中集成 100 万个传感器，帮助盲人拥有高分辨率的视力。

“事实上，要真正实现公司的使命，需要全球性的合作。未来，我们可能会考虑在中美同时推进新型脑机接口用于多种神经系统疾病的治疗。”刘嘉说。

“底层科学创新将引发脑机接口领域的范式革命”

在科学发展征程中，人类从未停止过对大脑的研究，从 100 年前 Hans Berger 发明脑电图，到 20 世纪 70 年代提出脑机接口这一术语和应用，再到初步的临床验证...。脑机接口技术的发展大体经历了科学幻想、科学论证、技术爆发 3 个阶段。

在过去的 50 年间，伴随着半导体加工的发展，使得人们可以在芯片上集成更多的硅晶体管检测神经元，计算和测量能力得以大幅增长。这个过程被摩尔定律推动着，大约每过 18 个月或 24 个月，芯片的性能就能增长一倍，芯片能够用来测量并处理神经元活性的能力也能相应增长。

刘嘉认为未来这个数字还会成以几何级增长（成倍数增长），很快我们就有能力同时测量人脑中几乎所有的神经元，最终实现在多维度下测量整个大脑的活性。而现在，我们真正需要发展的，就是如何连接高性能芯片和大脑的“接口”技术。

他告诉生辉，过去实验室常常只能同时检测几百个或者一千个神经元。然而，用一千个神经元信号去理解人脑中 860 亿个神经元并不现实。测量技术的范式革命真正引领了神经科学领域的变革。高精度、长时间稳定、大规模的神经元测量能力会对整个大脑的理解造成“天翻地覆”的变化。

（来源：Politecnico di Milano）

此外，随着 Neuralink、 Synchron 等初创公司的发展，也使得更多的资本、资源进入这个原本比较小众且昂贵的行业。

“我认为，因为芯片技术和测量技术的快速进展和大量资源的进入，现在绝对是做脑机接口最好的时代。加之，在多国脑计划的刺激下，神经科学已经走到了一个重要拐点，大量的神经科学技术正在蓬勃发展。未来 10-20年，脑机接口技术会呈井喷之势发展，并提升到一个非常高的水平，真正在临床上产生更大的应用价值。”刘嘉对于脑机接口的发展信心十足。

不过，他也强调，自 1950 年前后犹他电极和密歇根电极发展之后，整个脑机接口领域大部分的工作还是属于“微小”的进步，更多是在工程学上的创新，几乎没有底层科学层面的创新和革命性变化。

在刘嘉看来，脑机接口领域底层技术的创新还需要在多个方面取得突破，比如说细胞基因选择性、神经元预测算法（人工神经网络）、脑机接口与人工神经网络的无缝衔接；对于神经系统疾病治疗方面，需要去从方方面面理解神经系统疾病的病因、找到相关靶点，然后对症找方。

除了柔性脑机接口外，刘嘉实验室也在这些方面积极寻求突破，比如说 2020 年发表在 Science 上的文章通过靶向刺激特定细胞类型指导聚合物的化学合成。

“基础科学层面的创新才会引发领域内真正的变革，从而改变脑机接口领域的方方面面。”刘嘉说。