这篇Science，一口气合成>230 种胺！

在过去的一个世纪里，胺的商业生产不断增长，目前每年生产超过 600 万吨有价值的精细和大宗化学品。此外，由于全球需求的增长，预计未来十年全球胺市场将以每年约 8% 的速度增长。目前，胺广泛用于制造消费品、高级化学品、药品、农用化学品和聚合物。例如，大多数农用化学品和前 200 种畅销药物中超过 75% 都含有胺部分，这些部分通常在其作用方式中发挥关键作用 。

由于对胺的需求，科学家需要通过应用更经济和可持续的方法来改进它们的合成。目前，腈类和硝基芳烃的催化加氢反应主要用于制备脂肪族伯胺和芳香族伯胺，而羰基化合物的还原胺化反应、醇的胺化反应，用胺取代卤代化合物，以及烯烃的加氢胺化主要用于制造仲胺和叔胺。在所有已知的方法中，腈的催化加氢代表了一种生产苯甲基和脂肪族伯胺的具有成本效益和原子经济的工业方法。该方法在尼龙、高性能塑料（1,4-二氨基丁烷）、表面活性剂（烷基二甲胺）、乳化剂（例如氨基乙基哌嗪）和生物活性分子的大宗工业生产中发挥着关键作用。许多芳香族、杂环族和脂肪族腈很容易获得并以商业规模生产。此外，已从陆地和海洋来源中分离出100多种天然存在的腈类。因此，腈的直接催化加氢生产伯胺引起学术界和工业合成的关注。

鉴于此，来自德国莱布尼茨催化研究所的Matthias Beller教授与Rajenahally V. Jagadeesh教授报告了一种均相镍催化剂，用于将一系列芳族、杂芳族和脂肪族腈与伯胺和仲胺或氨进行氢化交叉偶联。这种通用氢化方案通过直接和高选择性合成 > 230 种功能化和结构多样的胺（包括药学相关和手性产品，以及 15N 同位素标记应用。相关研究成果以题为“Nickel-catalyzed hydrogenative coupling of nitriles and amines for general amine synthesis”发表在最新一期《Science》上。

【背景与反应设计】

如图1所示，腈1加氢生成伯亚胺2。该中间体被还原形成伯胺3，伯胺3可以进一步与2反应生成仲亚胺4.随后的氢化产生仲胺5（同源偶联途径）。按照类似的反应途径，可以形成相应的叔胺6。或者，在不同的伯胺或仲胺7和8的存在下，亚胺2可以形成亚胺9和10，它们产生仲胺或叔胺11和12（交叉偶联途径）。此外，仲胺11还可以与2反应生成13.因此，五种不同的胺可以由给定的腈与伯胺或仲胺的偶联反应产生。此外，已经描述了在氢化条件下将芳族腈转化为各种杂环，尤其是2,4,5-取代的咪唑14。

图 1. 催化硝化物与一级或二级胺或氨的还原性交叉偶联并形成不同的产物。

【催化剂设计与反应优化】

为了以有效和选择性的方式进行腈与胺的还原交叉偶联，设计合适的催化剂体系至关重要。作者研究了3d-金属与选定的二齿、三齿和四齿膦组合用于4-甲基苯甲腈15与4-茴香胺16交叉偶联生成4-甲氧基-N-(4-甲基苄基）苯胺17在分子氢存在下作为模型反应（图2）。在优化关键参数（例如，催化剂负载、温度、H2压力、溶剂）后，应用Ni-L1在100°C和40 bar氢气的三氟乙醇(TFE)中产生出色的产率（17的91%）。在存在最佳 Ni- L1系统的情况下，作者在不同时间间隔监测模型反应的进程揭示了仲亚胺19的初始形成，随后以高度选择性的方式将其还原为所需的胺17。

图 2. 镍催化的腈类和胺类的氢化偶联用于一般胺类的合成

【腈与伯胺和仲胺的氢化交叉偶联】

在确定基准反应中的最佳催化剂体系Ni-L1后，作者探索了其在合成不同类别胺中的应用（图3至图6）。首先，作者对取代和官能化的芳香族、杂环族和脂肪族腈与对茴香胺或苯胺进行氢化交叉偶联反应，以产生具有良好至优异选择性和收率的相应胺（图3A）。多种结构多样的伯胺也被证明是相容的（图4B），除了伯胺之外，包括吲哚在内的各种仲胺与4-甲苯腈偶联并以高达94%的产率产生相应的叔胺（图3B），此外，α-甲胺还可以与不同的腈类顺利反应，以高达91%的收率提供所需的产品（图3C）。

图 3. 通过 Ni 催化的腈和胺的氢化交叉偶联合成仲胺和叔胺

【腈与氨的氢化交叉偶联】

在通过氢化交叉偶联成功合成大量仲胺和叔胺之后，作者将兴趣转向氨作为胺源。类似于与伯胺和仲胺的反应，Ni-triphos催化剂对于各种腈与氨的氢化偶联以产生相应的伯胺（图4B；产物140至194）具有活性和选择性。

图 4. Ni催化的腈与N-甲胺和氨的氢化交叉偶联。

【手性胺与腈的N-烷基化】

为了突出这些催化剂在药物和复杂有机化学中的适用性，作者研究了手性分子的进一步功能化。如图5A所示，在分子氢的存在下，各种手性伯胺和仲胺与不同腈的N-烷基化反应顺利进行，得到保留立体构型的N-烷基化手性仲胺和叔胺。

图 5. Ni催化的氢化交叉偶联反应在手性胺与腈的N-烷基化和选定药物分子的合成中的适用性。

【药物合成和生物活性化合物的后期功能化】

作者利用上述合成方法制备了13种现有药物分子（图5B；产品216至228）。事实上，使用本文的镍基方案，氰氟草酯、西酞普兰和氨基酸类似物，以及AT1血管紧张素II受体拮抗剂类似物、非布索坦酯、来曲唑和阿那曲唑与胺和氨的交叉偶联（图6；产品229到248）都可以顺利进行。

图 6.生物活性腈和胺的后期功能化。

【小结】

本文报道的均相Ni-triphos催化剂体系允许各种腈和胺或氨在分子氢存在下进行氢化交叉偶联，以产生功能化和结构多样的芳香族、杂环和脂肪族伯胺、仲胺和叔胺，包括N-甲基化产物。按照该合成方案，腈类构成了制备广谱有价值的胺（包括药物）的有吸引力的起始材料。此外，生命科学分子的有效后期功能化是可能的。目前该方法的局限性已被确定，包括较少的亲核胺底物以及醛、酮、炔烃和硝基等官能团。

来源：高分子科学前沿

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