常用的羟氯喹和甲氨蝶呤，要小心哪些副作用？

*仅供医学专业人士阅读参考

20多年随访道出两者副作用真相

提起羟氯喹（HCQ），相信各种风湿病专家和患者都并不陌生，它作为传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARD）治疗已有70多年的历史，但要问起你其整体副作用（SE）特征如何？你可能会语塞，确实，目前我们关于HCQ仍旧知之甚少。

近期在2022欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会，就有这么一篇关于在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和其他风湿病和肌肉骨骼疾病（RMD）的成人患者中使用HCQ和甲氨蝶呤（MTX），导致的副作用类型、严重程度和发生率比较的摘要。

摘要截图

在这个迄今为止最大的研究中，回顾了20年来RA和其他RMD中HCQ和MTX的患者报告的SE。研究发现HCQ引起的SE发生率总体较低，调整后的速率是MTX报告的一半，并且这种低速率在不同的RMD患者或联用的DMARD使用中没有差异。

MTX的SE发生率均高于HCQ

美国奥马哈内布拉斯加大学医学中心对1999至2021期间，药物使用和副作用受试者数据进行了分析，对HCQ总体、HCQ或MTX分类使用[单药治疗；同时使用另一种csDMARD；或同时使用生物DMARD（bDMARD）或靶向合成DMARD（tsDMARD）]的SE发生率进行了统计。

同时，统计模型根据年龄、性别、风湿病共病指数、患者总体情况、疼痛、病程和使用的生物制剂的数量进行调整。

在RA为主要诊断的组别中，初始使用HCQ的患者为5874名，初始使用MTX的患者为10420名。并且HCQ大多和其他csDMARD联用，而MTX主要与bDMARD联用。在其他RMD组和SLE组中，大多数患者接受HCQ单药治疗。

任何SE在HCQ和MTX中的情况是相似的，其中胃肠道反应最为常见。只有在眼部SE中，HCQ高于MTX。虽然HCQ引起的SE在不同RMD患者和联用的DMARD使用中没有差异，但与单药治疗相比，同时接受csDMARD的患者，MTX中的SE发生率始终较高：RA组HR 1.27（1.16 - 1.38），SLE组 HR 1.97（1.03 - 3.52），其他RMD组 HR 2.04（1.28 - 3.24）。

总体而言，HCQ的SE发生率（16%–17%）低于MTX（26%–39%）。值得一提的是，在所有严重SE和不同RMD中，MTX的SE发生率均高于HCQ。

图1：RA、SLE及其他RMD患者使用HCQ、MTX的不良反应发生率

HCQ的“自我介绍”

氯喹是一种临床应用超过半世纪的经典药物，其衍生物HCQ对于RMD患者和临床工作者而言并不陌生，其相较于氯喹，毒性仅为一半，并且在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广。除了用以治疗疟疾外，人们在漫长的探索中发现其强大的抗炎、免疫调节药效也可用于治疗RA、SLE等RMD。

图2：HCQ的前世今生[1]

HCQ的体外试验证实可以通过稳定溶酶体膜、抑制变性DNA与抗体结合、细胞免疫和补体活性调节T细胞，从而发挥药效。口服用药时，HCQ主要在上消化道吸收；HCQ在肝脏里分别有18%和16%以去乙基氯喹以及去乙基羟基氯喹的形式代谢，62%通过非代谢途径排泄出体外。

HCQ药物的终末半衰期为45±15天，值得注意的是，肾功能衰竭和药物相互作用会影响HCQ药代动力学（如与他莫昔芬、糖苷类、MTX和环孢素等联用）。

图2：HCQ分子结构

HCQ常见副作用包括呕吐、头痛、视力影响和肌无力，严重副作用可能包括过敏。除此以外，EULAR在2016年发表意见认为当下的证据支持在整个妊娠期间使用HCQ [2] ，而美国风湿病学会（ACR）2021年引用研究组织Mother To Baby的数据则认为：妊娠早期使用HCQ会增加婴儿致畸风险，但产妇的获益大于该风险。不难看到，关于HCQ的用药安全，我们还有很长的路需要探索。

HCQ的使用方法

根据目前国内的HCQ商品药物说明书，其适应证为RA，青少年慢性关节炎，盘状和SLE以及由阳光引发或加剧的皮肤疾病。口服给药时应注意：

①成年人（包括老年人）首次剂量为每日400mg，分次服用。当疗效不再进一步改善时，剂量可减至200mg维持，如果治疗反应有所减弱，维持剂量应增加至每日400mg，应使用最小有效剂量，不应超过6.5mg/kg/日（自理想体重而非实际体重算得）或400mg/日，甚至更小量；

②儿童应使用最小有效剂量，不应超过6.5mg/kg/日或400mg/日，甚至更小量，年龄低于6岁的儿童禁用，200mg片剂不适合用于体重低于35kg的儿童。每次服药应同时进食或饮用牛奶。

HCQ具有累积作用，需要几周才能发挥它有益的作用，而轻微的不良反应可能发生相对较早，如果风湿性疾病治疗6个月没有改善，应终止治疗，在光敏感疾病时，治疗应注意考虑仅在最大程度暴露于日光下进行。

图3：国内HCQ药品说明书标注的不良反应（具体的严重程度及频次以说明书描述为准）[3]

小结

HCQ作为常用的免疫调节药物，虽然安全性问题仍未完全阐明，但从逐渐积累的证据出发，临床使用中可以更好地“扬长避短”。而关于其安全性方面的争议，此次EULAR中的这篇摘要或许也将为今后其与其他药物比较提供一个思考方向。

参考文献：

[1]Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2020, 16(3): 155-166.

[2]Skorpen C G, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2016, 75(5): 795-810.

[3]硫酸羟氯喹片药品说明书

本文来源：医学界风湿免疫频道

本文作者：桂枝

本文审核：陈新鹏 副主任医师

本文责编：橘子

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