ASCO速递丨KRAS新药Adagrasib颅内控制率85%

作者：淼淼

一年一度的全球肿瘤学盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥时间2022年6月3日正式拉开帷幕。大会上，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗迎来众多新进展。

KRAS信号通路是促进细胞生长和增殖相关RAS/MAPK 级联信号通路的关键介质。在中国，KRAS G12C在 NSCLC中的发生率约占到3%，但由于中国肺癌患者基数巨大，KRAS G12C突变人群数量同样不容小觑。

目前中国临床实践中，对于KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者一线和后线治疗，仍主要采用化疗和免疫治疗，尤其是二线及后线治疗，以单药化疗或免疫治疗为主，有效率和生存期均不理想。

而在本次大会上，Adagrasib（MRTX849）相关Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1研究（NCT03785249）最新数据被公布，首次披露了队列A（Ⅱ期队列）非小细胞肺癌(NSCLC)所有入组患者数据。在经治KRAS G12C 突变NSCLC 患者中显示出不错的疗效，且耐受良好，为患者带来了新的曙光。

Adagrasib是Mirati Therapeutics公司开发的一款KRAS G12C抑制剂，不可逆地、选择性地结合KRAS G12C，并将KRAS G12C锁定在非活性状态。KRYSTAL-1研究作为一项多队列设计，旨在探索Adagrasib用于KRAS G12C突变晚期实体瘤患者的单药或联合治疗。

本次大会中首次披露了队列A所有入组患者的数据，评估了Adagrasib口服 600mg BID（2次/日）用于既往接受过含铂化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效、安全性和PK（体内药物浓度与时间的关系），并进行了相关探索性分析。截至2021年10月15日，共纳入了116名患者，中位随访时间为12.5个月。主要研究终点是由盲态独立评审中心（BICR）评估（RECIST v1.1）的客观缓解率（ORR）。（注：BICR是指研究中心按临床试验方案要求采集影像资料及必要的临床试验数据后，提交给独立的第三方中心进行盲态阅片，并根据RECIST 1.1（一种疗效评价标准）来判断肿瘤是否进展或缓解）

研究设计

116例入组患者基线特征：中位年龄64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1 分分别占比16%和84%；中位经治线数为二线，接受三线及以上患者达22%；98%的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗。

患者基线特征

试验结果显示：在有效性方面，盲态独立中心（BICR）评估的ORR为42.9%（48/112），疾病控制率（DCR）为79.5%（89/112）；到截止日期，还有31名患者仍在接受治疗。患者缓解程度较深，75%应答者实现了＞50%的肿瘤缩小。

肿瘤缓解情况

最佳肿瘤变化

中位至缓解时间(TTR)为1.4个月（0.9-7.2），中位缓解持续时间(DoR)为8.5个月（95% CI 6.2~13.8）；50%（24/48）出现缓解的患者仍在治疗中，33%（16/48）患者持续缓解。中位PFS为6.5个月（95% CI 4.7~8.4），中位随访时间15.6 个月时，中位OS为12.6个月(95% CI 9.2~19.2)，一年OS率达到51%(95% CI 40.9-60)。

缓解持续时间

PFS和OS曲线图

除此之外，该报告的一大亮点在于分析了Adagrasib对于中枢神经系统病灶的疗效。据以往的临床经验来看，KRAS 突变NSCLC患者多有脑转移，而Adagrasib的临床前研究证实其具有良好的进入中枢神经系统的能力且能有效抑制中枢病灶生长，研究者回顾性地选取了队列中具有中枢转移的患者进行亚组分析，在33例经治稳定CNS转移患者中的颅内ORR为33%，颅内DCR达到了85%。

在颅内病灶治疗缓解的患者中，中位颅内病灶缓解时间可达11.2个月；在整个队列中，中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。

但需要注意的是，这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究，且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者，因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实。

CNS疗效

就安全性而言，试验中任何级别的治疗相关AE (TRAE) 发生率为 97.4%，3 级及以上TRAE 发生率为45.7%、2例5 级 TRAE 和 8 例(6.9%) 患者因TRAE 导致停药。最常见的（≥25%）TRAE（任何级别）包括腹泻（62.9%）、恶心（62.1%）、呕吐（47.4%）、疲劳（40.5%）、ALT/AST升高（27.6%/25%）、血肌酐升高（25.9%）；最常见的（≥5%）TRAE（3/4级）包括脂肪酶升高（6%）和贫血（5.2%）。

不良事件

去年5月，随着FDA批准sotorasib上市；随后在6月，FDA授予Adagrasib“突破性疗法”认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期经治NSCLC患者，KRAS G12C突变NSCLC迈入了靶向治疗时代。

与CodeBreak100研究Ⅱ期试验的结果相比，可以发现Adagrasib与sotorasib单药对于晚期不可手术KRAS G12C突变NSCLC的后线治疗具有相似的疗效，均能有效抑制肿瘤生长使患者获益。

就不良反应而言sotorasib表现更优。 不过，在颅内病灶的控制上，Adagrasib显示出了明显优于sotorasib的疗效（ORR：33.3% vs 13%），这提示了Adagrasib对于中枢转移患者的适用性。

探索是抗肿瘤新药研发的必由之路。据作者了解，Adagrasib联合免疫治疗用于KRAS G12C突变晚期NSCLC一线治疗的Ⅱ期KRYSTAL-7研究已经开启；此外，为进一步提升疗效，解决耐药问题，联合SHP2抑制剂TNO-155的KRYSTAL-2研究、联合泛KRAS抑制剂BI1701963的KRYSTAL-14研究均在齐头并进。我们期待Adagrasib可以为我们带来更多的惊喜，使更多的患者可以获得生存获益！

参考文献

[1]KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced/metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRAS G12C mutation. First Author: Alexander I. Spira, Virginia Cancer Specialists Research Institute, Fairfax, VA.9002 Oral Abstract Session.2022 ASCO.

[2]Si-Yang Liu，et al. Biomark Res，2020，8:22.

[3]Sai-Hong Ignatius Ou, et al. J Clin Oncol, 2022 Feb 15;JCO2102752.

[4]Ramalingam S, Skoulidis F, Govindan R, et al. Efficacy of sotorasib in KRAS p.G12C-mutated NSCLC with stable brain metastases: A post-hoc analysis of CodeBreaK 100. J Thorac Oncol 2021;16:S1123-S.