邱录贵教授：瞄准基础与临床难题，共谋多发性骨髓瘤治愈之路

在血液肿瘤领域，多发性骨髓瘤（MM）仍是无法治愈的临床难题。近年来，随着研究的不断深入，许多新手段、新理念推动了MM的诊断和治疗不断改进与完善，但临床中仍存在诸多亟待解决的争议问题。

2022年6月11日，首届“POMY&JPAC论坛·多发性骨髓瘤问与答”将通过线上形式隆重召开。（文末附大会日程）

本次盛会中，我国MM诊疗领域权威专家学者将云集一堂，全方位聚焦MM领域争议话题，剖析临床困境，梳理诊疗决策，分享实践经验。为此，我们特别专访大会主席、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授，请他前瞻大会学术亮点，畅谈MM基础研究进展和临床诊疗现状，把脉学科发展未来。

贴近真实临床实践，6大板块“问与答”干货满满

Q1：本次大会别出心裁地以“问与答”的形式来聚焦MM领域争议问题，作为大会主席，请您谈谈采取“问与答”的新颖形式开展本次大会的初衷有哪些？本次大会有哪些值得关注的学术亮点？

邱录贵教授：中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心在MM临床诊疗和基础研究领域深耕20余年，诊断和治疗水平已整体达到国内领先、国际先进水平。自2013年以来，中心面向MM亚专科医师持续开展了形式多样、内容丰富的学术会议和培训活动，覆盖了我国多个区域，为带动和提升我国MM临床诊疗能力和规范化诊治水平做出了大量工作和积极贡献。

在MM亚专科医师培训的过程中，我们也得到了许多反馈。一方面，临床医生在MM诊疗实践中仍然面临着许多尚未解决的争议问题；另一方面，许多学术会议同质化现象严重，内容和形式相对固定，大多数专题都聚焦于学术研究进展的报道和临床研究数据的解读，与临床实际问题存在一定的距离。因此，在大会执行主席安刚教授的起草下，本次我们对会议形式做出了很大改变，采取了“问与答”的独特方式来探讨当前大家非常关注的临床争议话题。

本次会议将围绕“MM生物学进展、MM的精确诊断、初诊MM的治疗、复发难治MM的治疗、MM的疗效判断及MRD检测、少见浆细胞肿瘤的诊治”6大板块展开解答及讨论。我们在每个板块均设置了4~6个问题，针对每一个具体的问题，我们都特别邀请了在该领域有很深造诣的专家结合文献研究和诊疗经验来分享自己的独到见解。值得一提的是，每个专家的汇报时间只有10分钟，这对与会专家们提出了较高的要求，他们需要在更短的时间内展示出自己的“干货”；同时，与会的听众们也能够更高效地学习前沿知识与理念。

这样一个提出问题、回答问题并深入讨论的“问与答”形式能够使学术会议中的讲者和听众都有更高的参与度，专家们的“干货”也非常值得各位同道关注与期待。

精确诊断不断升级，助力MM标准治疗方案优化

Q2：在精准医疗新时代，针对MM领域争议问题，本次大会将带来诸多新策略和新理念。能否请您介绍一下当前MM精准诊断和精准治疗的探索和发展现状？与传统疗法相比，您如何看待精准诊疗在MM中的价值？

邱录贵教授：MM领域实现真正的精准诊疗还有很长的路需要走。实际上，作为一种复杂的疾病，MM的生物学异质性非常高，虽然已有的研究显示，MM患者存在多种基因突变，但针对可用的靶向药物的研究仍在探索之中。此外，针对MM免疫微环境的研究也刚刚起步，MM患者的免疫微环境特征仍有待进一步了解。

当前MM的精确诊断，首先应明确患者所处的疾病阶段。早期意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）绝大多数属于良性，少数患者最终会发展为MM；而冒烟型骨髓瘤（SMM）作为活动性MM的前一阶段，70%~80%的高危SMM患者在2~3年内可能进展为活动性MM，因此在临床诊断中需要明确SMM患者的预后分层，并通过有效的早期干预措施来延长患者的生存。

对于活动性MM而言，应通过Durie-Salmon分期体系来明确患者的疾病进程和肿瘤负荷，并应用国际分期体系（ISS）中血清β2微球蛋白水平和血清白蛋白水平进一步评估患者的预后分层。值得强调的是，即使在当前新药治疗时代，ISS仍有很好的预后判断价值。

近年来随着遗传学新理念的普及和诊断技术的进步，修订的国际分期系统（R-ISS）引入了遗传学检测和乳酸脱氢酶指标，能够更好地鉴别出预后特别好和预后特别差的MM患者。但R-ISS体系里中危组群体占比60%~70%，针对该群体更精细的分层需求，第二次修订的国际分期系统（R2-ISS）纳入了p53突变、1q21扩增等因素。JCO近期发表的一项大型临床研究表明1，与R-ISS相比，R2-ISS能够对中危MM患者进行更好的分层，也有助于我们更精准的判断预后。

对于MM的精准治疗，目前需要着重强调的仍是标准治疗。免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和糖皮质激素构成了MM一线治疗标准的“三药”联合方案，大多数患者都能从标准治疗中获益。高危、极高危的MM患者接受现有的治疗方案，中位总生存仅2~3年，我们应当在标准治疗方案的基础上，探索创新药物、造血干细胞移植等疗法的排兵布阵和有效联合，进一步改善患者的预后。

目前，靶向药物在MM精准治疗领域的探索成果十分有限，在伴t（11；14）复发难治MM患者中，bcl-2抑制剂维奈克拉显示出了较好的治疗潜力；在伴BRAF V600E突变的MM患者中，BRAF抑制剂应用的探索也取得初步进展。但总体而言，当前MM的诊疗仍应重视标准治疗，并根据精细化分层来合理优化治疗策略，有效提升患者获益。

动态监测克隆演变，预后分层驱动策略革新

Q3：本次会议中，您团队的安刚教授将聚焦骨髓瘤克隆内部异质性及克隆演变问题进行专题汇报。作为MM分子生物学领域探索的先行者，您如何看待多发MM克隆演变的内涵？您认为克隆内部异质性及克隆演变对骨髓瘤的治疗带来了哪些影响？

邱录贵教授：MM患者在初次诊断时，可能某种克隆占主要优势，同时存在其他亚克隆，当肿瘤治疗后再次复发时，原有的某个亚克隆或者新出现的克隆可能演变为优势克隆，这样持续不断地演进和变化就是MM克隆演变的内涵，而其本质就是MM肿瘤细胞基因组或染色体高度的不稳定性。

MM的克隆演变与骨髓微环境的变化是相辅相成、互相促进的，MM肿瘤细胞能够诱导骨髓微环境发生变化，使肿瘤细胞更容易生存；骨髓微环境和肿瘤细胞的相互作用也使得肿瘤细胞更加难以清除，甚至发生克隆演变，对治疗药物产生耐药性，最终导致疾病无法彻底治愈。

我们团队发表于blood advances的研究确定了MM克隆演变遵循的四种模式2：克隆稳定型（复发时无新发克隆、无原有亚克隆消失），分化型（诊断时的优势克隆消失或减少，而复发时某克隆生长为优势克隆），分支型（复发时出现≥1个含有新的细胞遗传学异常的克隆，且出现原有克隆消失），以及线性型（复发时获得≥1个含有新的细胞遗传学异常的克隆）。

其中，稳定型克隆演变的MM患者显示出更好的临床预后，且在复发进展阶段，除了更换治疗策略外，既往使用过的治疗方案也可能仍然有效；而治疗后出现的新克隆往往是耐药克隆，这类患者的无进展生存期仅3~6个月，总生存不到1年。由此可见，克隆演变的分型能够帮助我们能够更好地识别预后较差的患者，并在这类复发难治的MM患者中前移CAR-T治疗的阵线，如果患者年轻且有合适的供者，也可以考虑尽早行异基因造血干细胞移植。

在MM的疗效评估中，我们不仅要关注微小残留病（MRD）的水平，还应关注MRD的“质量”，即是否发生了克隆演变。我们团队安刚教授在Leukemia发表的一项研究结果表明3，通过对MM患者治疗后的残留浆细胞进行遗传学监测，一定程度上可以预测患者复发时的克隆演变模式，并预测患者生存预后。因此，残留浆细胞的遗传学检查有望作为MRD监测的补充，帮助我们更好地认识MM的克隆演变，并且更早地指导临床决策。

综合评估全程管理，骨髓微环境瓶颈仍待突破

Q4：展望未来，随着对疾病分子生物学机制认识的不断深入，您认为未来MM精准诊断和精准治疗领域探索和发展趋势如何？

邱录贵教授：在MM诊疗的探索中，我们既要关注静态的疾病预后分层，也要对患者的治疗反应进行动态的监测，把MRD和克隆演变的监测作为精准诊断、全程管理的重要环节，做到更早期地发现高危难治患者，更早期地进行干预，从而改善患者的预后。

此外，我们还需要在MM骨髓微环境的演变中展开更多探索，通过对骨髓微环境演变的进一步认识，寻找更多潜在的治疗靶点。期待未来能够有同时靶向肿瘤细胞和骨髓微环境的创新疗法问世，切实改善MM的免疫抑制微环境，实现MM领域真正意义上的精准治疗，为患者带来治愈的希望。

参考文献：

[1] D'Agostino M, Cairns DA, Lahuerta JJ, et al. Second Revision of the International Staging System (R2-ISS) for Overall Survival in Multiple Myeloma: A European Myeloma Network (EMN) Report Within the HARMONY Project [published online ahead of print, 2022 May 23]. J Clin Oncol. 2022; JCO2102614. doi:10.1200/JCO.21.02614

[2] Yan Y, Qin X, Liu J, et al. Clonal phylogeny and evolution of critical cytogenetic aberrations in multiple myeloma at single-cell level by QM-FISH. Blood Adv. 2022;6(2):441-451. doi:10.1182/bloodadvances.2021004992

[3] An G, Yan Y, Xu Y, et al. Monitoring the cytogenetic architecture of minimal residual plasma cells indicates therapy-induced clonal selection in multiple myeloma. Leukemia. 2020;34(2):578-588. doi:10.1038/s41375-019-0590-x

专家介绍

邱录贵

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

·主任医师，博士生导师

·中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任

·天津市脐带血造血干细胞库医学主任

·国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

·国际骨髓瘤学会（IMS）委员

·国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员

·《Blood Advances》杂志编委

·中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委

·中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

·中国医院协会血液学机构分会副主任委员

·中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

·天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

·《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

·完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

·发表论文500余篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项；获省部级成果一等奖2项。

POMY&JPAC论坛·多发性骨髓瘤问与答大会日程

编辑 | yueli

审核 | 邱录贵