南科大李闯创最新JACS：一箭三雕

近日，南方科技大学李闯创教授课题组在国际知名期刊JACS上，以“Asymmetric Total Syntheses of Hypoestin A, Albolic Acid, and Ceroplastol II”为题，报道了三个具有挑战性的、[5-8-5]三环骨架的萜类天然产物的高效全合成，其中hypoestin A为首次全合成。在工作中，首次实现了：铑催化的Pauson–Khand反应用于合成具有八元环骨架的天然产物。

二倍半萜和二萜类天然产物（例如抗癌药物紫杉醇），因其广泛的生物活性和复杂多样的化学结构而成为药物发现和有机合成化学中的重要化合物（图1）。二萜天然产物hypoestin A (1)由昆明植物所赵勤实教授团队从枪刀药（Hypoestes purpurea）的地上部分分离得到。Hypoestin A具有一个空间上拥挤的[5-8-5-3]四环骨架，是第一个含有环丙烷的fusicoccane二萜天然产物。此外，其具有5个手性中心，包括4个连续的手性中心，一个全碳的季碳手性中心。因为八元环有多种构象，并且与底物高度相关，这使得预测和控制相邻官能团的稳定性和反应性非常困难。因此，天然产物hypoestin A (1)的合成是非常具有挑战性的。

二倍半萜albolic acid (2)和ceroplastol II (3)具有与hypoestin A (1)相似的[5-8-5]三环骨架。到目前为止，大约有超过400个具有[5-8-5]三环骨架的天然产物被分离得到。因为这些天然产物具有广泛的重要生物活性，一直以来备受有机合成化学家的关注，已经有若干天然产物被Kato/Takeshita, Kishi, Boeckman, Paquette, Schreiber, Williams, Nakada, Maimone和陈悦教授等课题组实现全合成；对于[5-8-5]三环骨架的合成，通常采用分步构建的策略，一步构建的策略非常罕见。

南科大李闯创教授课题组一直致力于具有八元环的天然产物全合成，例如，2021年实现了极具挑战性的抗癌药物紫杉醇的高效全合成（为迄今为止最短的合成路线，详见：）。近日，其课题组再次创新出发，发展了铑催化的Pauson-Khand反应一步构建[5-8-5]三环骨架，并完成了三个天然产物hypoestin A，albolic acid和ceroplastol II的高效不对称全合成。值得一提的是，hypoestin A为首次全合成，albolic acid和ceroplastol II的全合成步骤由以前的44步缩短到21步。

图1. 目标分子及背景介绍（图片来源：JACS）

逆合成分析中如图2，天然产物1, 2, 3可以由共同中间体6经过几步官能团转化得到，化合物6可以通过铑催化的Pauson-Khand（简称PK）反应来合成。值得注意的是，文献中还没有报道过：在天然产物全合成中使用PK反应构建八元环。这很可能是由于构建中等大小的八元环存在巨大的困难，而八元环构象和反应活性与底物高度相关，在环闭合过程中存在不利的跨环相互作用和焓、熵效应。PK反应前体7可以由溴代物8通过与乙炔基溴化镁进行炔基化反应、与原位生成的硼试剂进行联烯化反应得到。最后，溴代物8可以使用已知的方法从商业可得的(R)-柠檬烯制备。

图2. 逆合成分析（图片来源：JACS）

作者首先从商业易得的(R)-柠檬烯(10)开始，经过臭氧切断，分子内aldol缩合反应和随后的还原，溴代反应得到溴代物8，溴代物8与乙炔基格式试剂反应得到化合物11，11经过硼氢化氧化和DMP氧化得到醛12。接着，作者使用醛12与原位生成的硼试剂9反应得到联烯化合物13，13的羟基被TBS保护得到PK反应前体7。

接下来作者对关键的PK反应进行探索，经过大量的实验尝试，作者最终使用10% mol的[Rh(CO)2Cl]2作为催化剂，甲苯作为溶剂，在CO的氛围下回流过夜可以以56%的收率得到目标化合物6（2gscale）。随后化合物6经过化学选择性和非对应选择性的还原氢化反应得到化合物14，14的绝对构型通过单晶衍射确定。

图3. 化合物6和14的合成（图片来源：JACS）

随后，作者对开发的PK反应的底物适用性进行探索。作者发现当化合物7中炔的末端连接有TES，苯基，烯丙基，乙烯基或甲基的时候，该反应都能进行并以中等收率得到官能团化的[5-8-5]三环骨架化合物（6b-6f）。此外，该反应对TIPS保护剂和MOM保护剂也能兼容。值得一提的是，当在化合物7的联烯上安装一个甲基（R3=Me）的时候，可以以51%的收率得到含有新生成的四取代双键的化合物6i。

最后，作者对更加具有挑战性的[5-7-8-5]四环骨架化合物6j进行合成，令人高兴的是：6j可以由7j以86%的高收率获得。值得注意的是，化合物6j已经包含了五味子类天然产物schindilactone A的四个环系、几个手性中心，因此，该反应也为五味子家族天然产物的全合成提供了一个简洁的合成新策略。值得一提的是，在五味子家族天然产物全合成领域中，北京大学杨震教授课题组做出了开创性的里程碑工作。

图4.PK反应底物拓展（图片来源：JACS）

在顺利得到[5-8-5]三环骨架14之后，作者对天然产物albolic acid和ceroplastol II的全合成进行探索（图5）。作者打算使用1,4共轭加成反应安装C11位的角甲基，但是尝试了各种反应条件之后都得不到产物。因此，作者使用羟基导向的Simmons–Smith环丙烷化和随后的区域选择性还原开环反应来安装C11位置的角甲基。化合物14经过DIBAL还原，Simmons–Smith环丙烷化和Ley氧化得到化合物16。

随后，作者打算使用化合物16和碘代物A或者醛B反应来安装C14位的侧链，但是尝试了各种条件都得不到产物。在经过了大量的实验探索之后，作者认为C8位的OTBS基团在空间效应上可能对C14位的反应活性有影响。因此作者将化合物16中的C8位羟基保护剂TBS脱去并将羟基消除得到化合物17。

接下来，作者使用化合物17与醛B发生aldol反应，随后将羟基消除得到化合物18，18经过1,4加成反应得到19。然后，作者使用锂/液氨还原的方法将化合物19的三元环打开，并将羰基还原为羟基，随后经过一个标准的Barton脱氧反应得到化合物20。

最后，作者使用烯烃交叉复分解反应和随后的氢氧化锂水解反应得到天然产物albolic acid（2）；使用烯烃交叉复分解反应和随后的DIBAL还原反应得到天然产物ceroplastol II（3）。

图5. 天然产物albolic acid和ceroplastol II的全合成（图片来源：JACS）

在完成了以上两个天然产物之后，作者接下来对天然产物hypoestin A的全合成进行探索（图6）。作者首先使用和前面相同的策略从化合物17开始经过三步反应得到天然产物hypoestin A（图6 A）。随后，为了提高合成效率，作者继续探索步骤更短的合成路线。作者使用化合物14和异丙基碘代物反应得到化合物21。然后打算使用Corey–Chaykovsky反应来安装环丙烷，但是没能成功。所以作者采用和前面相同的策略来安装环丙烷，得到化合物23。23经过脱保护和羟基消除反应得到天然产物hypoestin A。

图6.天然产物hypoestin A的全合成（图片来源：JACS）

结语：南科大李闯创教授课题组从商业易得的(R)-柠檬烯出发，经过15步高效简洁的反应，完成了二萜hypoestin A的首次全合成。此外，经过21步反应分别完成了二倍半萜albolic acid和ceroplastol II的第二次全合成。

该工作是Pauson-Khand反应构建八元环在天然产物全合成中的第一次应用。通过新发展的联烯─炔的分子内Pauson-Khand反应，可以一步高效构建天然产物中广泛存在的、具有合成挑战性的[X-8-5]三环体系。

这个新策略为其它具有[X-8-5]环系的天然产物全合成提供了一种新方法，如ophiobolin家族二倍半萜、fusicoccane家族二萜、schisanartane家族三萜等。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c04633

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