Cell | 全新的线粒体基因表达调控机制——首次发现可调控线粒体基因表达的小RNA

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线粒体是细胞内的“发电站”。它能够通过氧化磷酸化将食物转化为机体维持正常功能所需要的ATP。它这一重要功能依赖于线粒体基因组（mtDNA）的正常的基因表达。人类mtDNA共编码37基因，包括2个线粒体核糖体RNA（rRNA），22个线粒体转运RNA（tRNA）和13个信使RNA（mRNA）。这些基因均参与表达位于线粒体内膜的氧化磷酸化核心组分。科学研究证实非正常的mtDNA基因表达与很多疾病密切相关。然而，现今我们对细线粒体基因表达的调控机制仍然所知甚少。

2022年6月2日，来自瑞典哥德堡大学Maria Falkenberg和卡罗琳斯卡医学院B. Martin Hällberg合作在Cell上发表了文章Non-coding 7S RNA inhibits transcription via mitochondrial RNA polymerase dimerization，阐明了一个全新的线粒体基因调控机制：一个mtDNA自身编码的小RNA（不在上述37个基因之中）可以特异性结合到线粒体转录酶（POLRMT）上，诱导其构象变化，从而控制mtDNA的基因表达。这一发现为治疗诸多相关疾病提供了新的思路。

在1974年，两名美国科学家发现人类线粒体基因组中有一个长度仅188个核苷酸的小RNA，并根据其在超速离心中的沉降系数将其定名为7S RNA。近50年过去了，人们对它的功能仍一无所知。在这项新研究中，研究人员令人信服地证明了7S RNA抑制线粒体基因表达。他们首先合成并纯化了7S RNA，发现它可以抑制体外构建的线粒体转录系统的活性。进一步分析显示它的抑制作用针对POLRMT。随后他们使用低温电子显微镜（Cryo-EM）发现7S RNA诱导POLRMT形成二聚体，而二聚体的POLRMT无法结合到mtDNA上，从而也无法启动线粒体基因表达。

线粒体基因表达是一个动态平衡的过程， 那么去除7S RNA，从而恢复POLRMT功能的机制是什么呢？针对这个问题，该文作者们继续研究并发现RNA降解酶复合体mtEXO可以降解7S RNA，从而形成一个完整的负反馈控制系统：POLRMT以单体形式结合到mtDNA上启动表达，生成7S RNA。7S RNA反过来诱导POLRMT形成二聚体，抑制其活性。而mtEXO可以降解7S RNA，使得POLRMT恢复活性。

“小RNA分子在细胞核内起着很重要的调控作用，我们的这项研究首次发现了一个可以调控线粒体基因表达的小RNA。这一全新的调控机理会为相关疾病的治疗提供新的靶点和思路。” 研究第一作者朱雪峰和谢谢说。研究团队接下来将致力于研究这一调控机理如何在体内感应能量和代谢的变化以及如何在不同疾病中发挥作用。

本文共同第一作者为就职于瑞典哥德堡大学的朱雪峰研究员，谢谢研究员和卡罗琳斯卡医学院的博士后Hrishikesh Das。通讯作者为瑞典哥德堡大学的Maria Falkenberg教授及卡罗林斯卡医学院的Martin Hällberg教授。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.05.006