ObsEva公布口服 GnRH 拮抗剂 Linzagolix公布最新临床数据

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ObsEva是一家开发和商业化女性健康新疗法的生物制药公司，近期分别在第 8 届子宫内膜异位症和子宫疾病协会 (SEUD) 和第 20 届国际妇科内分泌学会 (ISGE) 大会中，公布口服 GnRH 拮抗剂 linzagolix 的临床数据。

Linzagolix是由Kissei Pharmaceutical（简称“Kissei ”）原研的新型口服GnRH受体拮抗剂，目前正在开发的适应症为子宫肌瘤相关的月经过多和子宫内膜异位症相关疼痛。2015年11月，Kissei和ObsEva达成协议，将linzagolix的除日本等亚洲国家以外区域的全球独家权利授权给ObsEva；2021年9月，Kissei和上海葆正达成协议，授予后者linzagolix在中国的开发和商业化权利。

关于子宫肌瘤的PRIMROSE研究

PRIMROSE 1 和 2 是前瞻性、随机、平行组、双盲、安慰剂对照的 3 期研究，评估linzagolix两种剂量方案，即100 mg和200 mg每日一次，单独或联合激素ABT (1 mg雌二醇和0.5 mg醋酸炔诺酮)治疗HMB合并子宫肌瘤的有效性和安全性。PRIMROSE 1在美国进行，共有574名女性参与。PRIMROSE 2在欧洲和美国进行，招募了535名女性。两项试验均包括52周的治疗期和6个月的治疗后随访期。

每天一次使用 linzagolix（100mg、100 mg + ABT、200 mg 和 200 mg + ABT）[月经失血（MBL) 体积≤ 80 mL 或从基线减少 50% 或更多] 的主要终点分别为 27%、63%、49% 和 58%，而安慰剂组仅为 25%；linzagolix 无应答组 MBL 从基线的平均降低百分比分别为 72%、76%、75% 和 74%，而 linzagolix 应答组 MBL 降低超过 90%。

最常见的不良事件是潮热，没有使用 ABT 的 200mg 组中 32-35% 的受试者报告了潮热，其他 linzagolix 组中则低于 15%。

关于子宫内膜异位症的EDELWEISS研究

EDELWEISS 3(欧洲和美国)是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，评估了linzagolix在484名患有中重度子宫内膜异位症相关疼痛(EAP)的女性中的的长期疗效和安全性。主要终点是3个月时痛经和非经期骨盆疼痛的减少，同时稳定或减少使用止痛药物治疗EAP。该研究包括200mg每日一次与ABT(1 mg雌二醇/ 0.5 mg醋酸炔诺酮)相结合，或每天一次 75 mg的剂量不伴有 ABT。接受6个月治疗期的受试者可根据Edelweiss 6方案进入6个月的延长治疗期，或进入6个月的治疗后随访期。

在 12 周时，每天一次使用linzagolix 200 mg 和激素 ABT 治疗可显着改善痛经 (DYS)、非经期盆腔痛 (NMPP) 和子宫内膜异位症的其他症状，包括排便困难和日常活动能力。使用75 mg的linzagolix治疗可显著改善DYS，但不能改善NMPP，但有证据表明其他症状得到进一步改善。

Linzagolix（OBE2109）是一种新型、口服、每日一次的GnRH受体拮抗剂，通过拮抗垂体中的GnRH受体起作用，从而抑制促性腺激素的分泌，最终减少卵巢产生的雌激素，从而达到治疗目的。对于子宫肌瘤的女性，linzagolix 有潜力提供同类最佳的有效性和耐受性，有可能成为第一个也是唯一一个获批在非激素给药选择下的口服 GnRH 拮抗剂。

GnRH，即促性腺激素释放激素，是由下丘脑弓状核神经细胞分泌的一种十肽激素，通过与垂体促性腺激素细胞膜表面的GnRH受体结合形成配体-受体复合物进入细胞，进而刺激垂体周期性分泌促性腺激素LH（促黄体生成激素）、FSH（促卵泡成熟激素）。LH、FSH作用于性腺，促进性腺分泌性激素，进而对乳腺、肾上腺皮质、甲状腺和骨骼生长等发挥作用。由于性激素的作用广泛，导致多种疾病的发生发展都依赖于性激素，比如子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、前列腺癌。

目前，GnRH拮抗剂主要为多肽和小分子药物，目前共有6款药物上市。已上市的多肽药物包括西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克和地加瑞克，距离首次获批时间都已超过10年。近几年上市的GnRH拮抗剂均为小分子药物，辉瑞的relugolix和艾伯维的恶拉戈利开发用于子宫内膜异位和子宫肌瘤适应症，被认为是当前较有前景的药物。

将目前处于在研阶段的GnRH受体拮抗剂统计如下：