中科院化学所范青华与陈辉团队Angew：锰催化烯丙醇的不对称形式氢胺化反应

导读

近日，中科院化学所范青华与陈辉团队开发了一种开新型手性N6-型大环配体，并成功应用于Mn(I)-催化烯丙醇不对称形式anti-Markovnikov氢胺化反应，并以优异的收率（高达99%）和对映选择性（高达97%）合成一系列手性γ-氨基醇衍生物。同时，通过对Mn(I)配合物的单晶结构分析表明，锰原子以双齿方式与手性二烷基胺单元配位。DFT计算表明，配体中的五个氮原子可与Mn、异丙醇分子和β-氨基酮中间体经配位、氢键或过渡态的CH∙∙∙π相互作用从而进行多种非共价相互作用。文章链接DOI：10.1002/anie.202202972

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

新型手性配体的开发在不对称催化领域具有重要的意义。迄今为止，已开发出多种手性配体。近年来，随着超分子化学的发展，将手性配位基团引入大环框架中已成为一种开发新型手性配体的有效替代方法。与传统单/双齿手性配体不同，大环配体可以容纳金属中心和反应底物，从而增强底物-配体/催化剂的相互作用。在过去二十年里，化学家已开发出多种手性多氮杂大环化合物。然而，仅有少数可用于不对称反应中。在此，中科院化学所范青华与陈辉团队设计了一种新型peraza N6-大环配体（Figure 1），具有如下特点：①大环配体是由两个不同的手性邻位二氨基官能团和两个喹啉单元组成的C2对称分子，将有利于催化过程中的手性转移；②大环配体很容易合成；③分子骨架中有六个氮原子，包含两个sp2氮供体原子和两组sp3氮供体原子，有利于进行多种配位模式。此外，NH单元可能直接或间接参与催化过程，通过配位或氢键作用从而提高反应性或选择性。

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近年来，锰催化剂广泛应用于各种不对称催化反应中。其中，Mn(I)-催化的不对称氢化和转移氢化反应备受关注。基于对多齿PNP、PNN和NNN钳形配体在锰催化领域的广泛应用以及范青华课题组前期关于不对称氢化反应研究的启发，在此，作者设想，上述设计的手性N6-大环配体是否可用于Mn(I)-催化的不对称催化反应。同时，烯丙醇的氢胺化反应也是合成具有价值氨基醇化合物的有效方法（Scheme 1）。2015年，Oe课题组报道了首例Ru-催化烯丙醇的形式anti-Markovnikov氢胺化反应，并合成一系列γ-氨基醇衍生物，涉及非-不对称借氢策略。2020年，王超与邢祥友课题组利用手性Ru催化剂分别实现了不对称氢胺化反应。除了使用贵过渡金属作为催化剂外，王超、Beller和Maji课题组还分别将Fe和Mn催化剂应用于该反应中。在此，中科院化学所范青华与陈辉团队首次实现锰(I)配合物催化的烯丙醇不对称形式anti-Markovnikov氢胺化反应，并以优异的收率和对映选择性合成一系列手性γ-氨基醇衍生物。

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首先，作者进行了手性N6-大环配体L1-L4以及开环链配体L5-L6的合成（Scheme 2）。同时，作者还对L1和Mn(CO)5Br/L1配合物进行了单晶结构分析（Figure 2）。

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紧接着，作者以外消旋1-苯基烯丙醇1a与1-苯基哌嗪2a作为模型底物，进行了相关不对称氢胺化反应条件的筛选（Table 1）。当以Mn(CO)5Br作为催化剂，L2作为手性配体，K3PO4作为碱，在异丙醇溶剂中反应，能以99%的收率和90%ee获得产物(S)-3a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者首先对烯丙醇底物1的范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，一系列含有不同取代的芳基、萘基、苯并噻吩基、噻吩基的烯丙醇底物，均可顺利与2a反应，获得相应的产物3a-3p，收率为94-99%，ee为76-96%。值得注意的是，底物的空间位阻影响反应的对映选择性。同时，当使用含有甲基取代的烯丙醇底物时，可获得51%收率的产物3a，但ee仅为3%。

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随后，作者对胺底物2的范围进行了扩展（Table 3）。首先，一系列环状二级胺底物，均可顺利与1a反应，获得相应的产物4a-4h和4k，收率为94-98%，ee为86-90%。对于带有其它杂原子的环状二级胺底物，同样可顺利反应，获得相应的产物4i-4j，收率为96-97%，ee为90%。值得注意的是，当使用空间位阻更大的1m作为模型底物时，需增加催化剂与配体的量，以及延长反应时间，才能与上述不同取代的胺2顺利反应，从而获得相应的产物5a-5k，收率为94-99%，ee为96~97%。其次，无环二烷基胺底物2l，也是合适的底物，获得96%收率与96%ee的产物5l。此外，当以苯胺作为底物时，可获得71％收率和78％ee的产物4m。当以苄胺作为底物时，可获得74%收率的双烷基化产物4n，ee为98%，dr为4:1。

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同时，该策略还用于潜在抗抑郁药6与(S)-氟西汀关键中间体7的合成，从而进一步证明了上述反应的实用性（Scheme 3）。

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此外，作者推测，该反应可能通过借氢（hydrogen-borrowing）串联策略进行，涉及脱氢/Michael加成/不对称还原的过程。因此，通过对1a与2a的反应混合物进行的ESI-HRMS和APCI-HRMS研究表明，反应存在β-氨基酮8和α,β-不饱和酮9中间体（Scheme 4）。

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同时，合成的β-氨基酮8在标准条件下，也可获得所需的(S)-3a（Scheme 5, eq1），并与1a与2a直接反应的结果一致（Scheme 5, eq2），从而进一步表明反应涉及β-氨基酮中间体8的形成。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 6）。首先，在K3PO4存在下，Mn(CO)5Br和L1的反应可能生成中性 Mn(I)配合物10，可与烯丙醇进行脱氢生成Mn(I)-H配合物11。随后，α,β-不饱和酮与胺底物进行Michael加成反应，生成β-氨基酮中间体。最后，β-氨基酮中间体与Mn(I)-H配合物11进行不对称还原反应，从而获得手性γ-二级氨基醇产物并再生Mn(I)配合物10。值得注意的是，β-氨基酮中间体的不对称还原过程是立体选择性决定步骤。

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此外，DFT计算表明，配体中五个氮原子可与Mn、异丙醇分子和β-氨基酮中间体进行多种非共价相互作用，从而表现出独特的大环效应（Figure 3）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：中科院化学所范青华与陈辉团队开发了一种新型手性N6-型大环配体，并成功应用于Mn(I)-催化烯丙醇的形式不对称氢胺化反应，并以优异的收率和对映选择性合成一系列手性γ-氨基醇衍生物。机理研究表明，反应涉及脱氢、Michael加成以及不对称还原过程。值得注意的是，该策略为首例手性Mn(I)配合物催化烯丙醇不对称形式anti-Markovnikov氢胺化反应。

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