67岁男子睡觉时发出怪异行为，洗碗时还睡着摔了腿，医生做出诊断

近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布了这样一则病例：一名67岁男性在睡眠期间常常做出一些奇怪的动作，包括说话、唱歌、动来动去；有时难以入睡，有时又突然入睡，且唤而不醒。

对于这例患者该如何诊断？嗜睡症？异睡症？睡眠呼吸障碍还是其他？

答案出乎意料，一起来看下诊治过程吧~

睡觉丨图虫创意

现病史简介

一名67岁男性患者因睡眠时行为异常、日间嗜睡、睡眠呼吸暂停等问题而至睡眠门诊就诊。

1

3年半前

患者出现进行性步态失衡，伴有跌倒、手部动作笨拙、声音嘶哑和吞咽困难。3年间，患者进行过多次神经系统检查，显示全身性肌束震颤，并出现延髓反射亢进、步态异常、发声过低，但手臂和腿部力量正常。系列肌电图显示肌肉进行性广泛受累，慢性神经再支配改变，包括最终累及颅延髓肌（舌和咬肌）。

2

3年前

患者的妻子发现他在睡觉的时候有一些奇怪的行为，包括喊叫、多动，还不止一次掉下床。

3

2年前

患者白天嗜睡的发作时间延长，有时候坐着就睡着了，无法唤醒，但几个小时后会自行清醒。

4

4个月前

患者在洗碗的时候睡着了，导致C1型脊柱骨折。手术修复后，患者通过褪黑素和曲唑酮治疗失眠，睡眠时怪异的运动行为有所缓解，但仍然会发出声音，包括唱歌、说话，有时会表现出恐怖和愤怒等，尤其是在清晨。

患者1年前行颈椎磁共振成像（MRI），显示双侧C3-C4椎间孔变窄，椎管未见狭窄。4个月前，患者头部MRI显示左侧后椎体半椭圆形点状亚急性梗死，左侧额中回和右侧小脑慢性梗死，以及非特异性中重度白（下图）。

患者脑部MRI影像。弥散加权成像（图A、B）和FLAIR成像（图C）显示左侧半卵圆后椎体呈点状亚急性梗死（箭头）。FLAIR成像（图C和D）显示非特异性中度至重度背景白质变化。T2加权成像（图E和图F）显示左侧额中回和右侧小脑半球存在慢性梗死（箭头）丨NEJM

当时被认为是缓慢进展性运动神经元疾病，开始使用利鲁唑治疗。视频透视吞咽功能检查显示患者存在严重的吞咽困难，伴有咽部渗漏和无声抽吸；放置胃造瘘管，开始管饲。

家庭睡眠呼吸暂停检测显示，患者睡眠呼吸紊乱，呼吸暂停低通气指数为20次/小时，并出现低氧血症。当患者仰卧位睡觉时，氧饱和度严重下降，伴有频繁的呼吸事件。当时被诊断为阻塞性睡眠呼吸暂停，多次尝试使用持续气道正压通气（CPAP）治疗均不成功，后来患者被转诊至睡眠门诊。

除了睡眠和运动神经综合征，患者其他症状包括：打鼾、入睡困难、健忘、尿急和尿频以及盗汗。

既往史和家族史

患者既往有2型糖尿病史，血糖控制良好，并发轻度的长度依赖性感觉神经病变，病情稳定；其他病史包括高脂血症、杂合因子V莱顿突变、抑郁症、直立性低血压和胃食管反流。

用药史包括阿普唑仑、安非他酮、非诺贝特、胰岛素、褪黑素、二甲双胍、利鲁唑、舍曲林和曲唑酮；没有已知的药物过敏。患者每天喝两杯含酒精的饮料，不吸烟，无吸毒史。

母亲死因不明，父亲死于外伤，一个哥哥患有心血管疾病，另一个哥哥患有精神分裂症。

体格检查

体温36.6℃，血压112/60 mmHg，脉搏83次/分，呼吸频率18次/分，室内空气环境下氧饱和度96%。体重指数（BMI）为24.2 kg/m2。患者有一定警觉性，有方向感，但注意力有所减弱。双瞳对光线的反应一致，眼外运动完整，视野开阔，面部感觉、肌力正常。发音弱，含糊不清。上颚隆起对称，舌运动正常。

手臂深层肌腱反射活跃，腿部轻度痉挛。足底反应正常，双手轻度肌阵挛运动，步态不稳，龙贝格征阳性。

对患者进行气道正压通气治疗。肌电信号显示快速动眼期（REM）肌张力升高，但无睡眠异常。治疗两周后门诊随访，患者对胸骨摩擦无反应，生命体征、血糖均正常。后被转入急诊科，在未进行干预的情况下恢复了正常意识。脑电图显示频繁的间歇性弥漫性多形性δ慢波，双额优势型，但未见癫痫样异常。继续进行气道正压通气治疗数周，有效性和依从性均良好。

但接下来的时间，患者无反应发作的频率有所增加，每次持续时间长达3小时，妻子完全无法唤醒他。服用莫达非尼也未见好转。后入住癫痫监护病房进行长期监护及脑电图检查。在此期间，患者又发生两次无反应事件，发作期间血压、心率和血糖水平均正常。

鉴别诊断

1. 睡眠呼吸障碍（SDB）

该患者的打鼾、睡眠期间呼吸暂停和日间嗜睡症状支持睡眠呼吸障碍的诊断。首次家庭睡眠呼吸暂停试验诊断为阻塞性睡眠呼吸暂停。

睡眠呼吸障碍的标准治疗是气道正压通气，其中持续气道正压通气治疗使用频率最高。除呼吸暂停或呼吸不足外，神经肌肉疾病患者可能在夜间出现具有临床意义的通气不足，并可能接受双水平气道正压通气治疗。

2.睡眠期间行为异常

患者存在睡眠相关的问题，特别是难以入睡和睡眠时的异常行为。入睡困难可能是由于开始时失眠，可以由多种原因引起。睡眠时的异常行为包括发出声音和多动，甚至掉下床。这些行为提示异睡症，是一种以睡眠期间异常行为为特征的睡眠障碍。

（1）异睡症

异睡症分为非快速动眼期（NREM）异睡症和REM异睡症两种形式。NREM异睡症患者主要表现为梦游、夜惊和觉醒混沌，以年轻患者居多，主要发生在半夜，通常不记得梦境内容，也不易被唤醒。

本例患者的一些异常行为主要发生在下半夜，特征为睡眠时发声和多动，在梦境中表现出恐惧和愤怒。这些行为表明患者是在按照自己的梦境行事，这也是REM异睡症的标志性特征。

（2）快速眼动睡眠行为障碍（RBD）

RBD不同于梦游和夜惊，很容易被唤醒，也能清晰地回忆起梦境的内容，睡眠期间的发声和多动行为也消失。

本例患者进行了睡眠检查，睡眠呼吸障碍减轻，检查还发现REM睡眠期间肌肉活动增加，这也证实了快速眼动睡眠行为障碍的诊断。患者接受褪黑素治疗，褪黑素是少数用于治疗这种疾病的药物之一，能够减少做梦次数。

3.嗜睡症

患者在洗碗的时候睡着了，还有过几次无反应发作，而且都无法唤醒，但患者最终会自行醒来，并恢复正常。在发作期间，没有提及不自主运动、尿失禁或心肺窘迫的迹象。

虽然接受了CPAP治疗，但患者仍然嗜睡，于是给予莫达非尼治疗。虽然嗜睡是嗜睡症的定义表型，但没有其他临床特征提示嗜睡症，而且如此长时间的无反应发作不是嗜睡症的典型表现。

由于无反应发作频繁，患者转入神经内科进行长期监测。在入院期间，发生了两起无反应事件，相应的脑电图监测结果与睡眠相一致，主要为NREM睡眠2期（N2）和3期（N3），无癫痫样活动迹象。

总之，该患者的睡眠-觉醒表型包括对CPAP治疗有反应的睡眠呼吸障碍、对褪黑素治疗有反应的快速眼动睡眠行为障碍以及过度嗜睡伴无反应（睡眠）延长发作，在莫达非尼治疗后未减弱。

是否还有其他诊断？

随着对患者睡眠-觉醒表型认识的深入，医生试图将他的睡眠质量差和警惕性差的症状与其他症状结合起来，特别是运动神经元表型（主要是球部发育不良和吞咽困难）、自主神经功能障碍和平衡性下降。睡眠呼吸障碍通常与运动神经元疾病有关，但快速眼动睡眠行为障碍和自主神经症状不相关。此外，考虑到患者的胳膊和腿部力量正常，他的平衡性差不太可能与运动神经元疾病有关。

1.神经退行性疾病

快速眼动睡眠行为障碍与神经退行性疾病有关，主要与帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩有关。该患者的体征和症状与三种神经退行性疾病均不匹配。

2.抗IgLON5抗体病

抗IgLON5抗体病的特征是睡眠障碍和广泛的神经系统症状。患者可能出现日间嗜睡，其他症状包括构音障碍、吞咽困难、步态不稳、舞蹈病、眼球运动异常、认知变化、肌束震颤和肌阵挛。

除了睡眠相关障碍外，抗IgLON5抗体病其他临床表现包括眼球运动异常、进行性核上性麻痹样综合征、认知综合征，以及伴有痉挛、肌阵挛和肌束震颤的过度兴奋。

抗IgLON5抗体病临床表现具有异质性，加上疾病进展缓慢、病例罕见，往往延误诊断。抗IgLON5抗体病需要与以下疾病相鉴别：孤立性睡眠呼吸障碍、快速眼动睡眠行为障碍、运动神经元病、重症肌无力、进行性核上性麻痹、亨廷顿病、多系统萎缩等。

目前对该病的治疗认知有限。大多数患者接受免疫治疗，包括糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换、利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯。

为了明确诊断，对患者进行了IgLON5自身抗体检测。最终诊断为抗IgLON5抗体病相关的神经功能紊乱。

治疗及随访

给予静脉注射甲基泼尼松龙治疗，每日1000 mg，连续5天。由于新冠疫情爆发，患者治疗有所延误。静脉注射免疫球蛋白（2 g/kg每月）治疗2个月，直到可以安排两次静脉注射利妥昔单抗（1000 mg，每次间隔2周）的诱导输注。

开始治疗后的前4个月，快速眼动睡眠行为障碍和睡眠呼吸障碍症状有所缓解。在实施第一次利妥昔单抗维持剂量（计划在第二次诱导治疗后6个月）前约1个月，患者REM睡眠行为障碍症状恶化。利妥昔单抗剂量之间的间隔缩短为4个月后，症状减轻，白天过度嗜睡的发作在利妥昔单抗治疗开始后得到解决。

针对持续性的步态不稳，进行物理治疗；但患者仍存在认知障碍、言语障碍，蒙特利尔认知评估筛选评分为22分（0~30分），吞咽困难问题也比较严重，仍然需要胃造瘘口。

2014年国际首次报道，2016年国内首次报道

抗IgLON5抗体相关脑病是一种近年来才被报道的、罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病。该病既有自身免疫性疾病也有神经系统退行性疾病的特点，临床症状特异性不强，很容易和多系统萎缩、进行核上性眼肌麻痹、家族性致死性失眠等疾病相混淆。

抗IgLON5又称为抗IgLON5抗体相关tau蛋白病，是一种以睡眠障碍为突出临床表现，具有抗神经元表面抗原抗体——抗IgLON5抗体的罕见自身免疫性脑炎。自2014年首次报道以来，全球确诊病例百余例，国内陆续确诊了约10余例抗IgLON5，国内首例患者由北京协和医院任海涛等于2016年报告。

2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》介绍了抗IgLON5抗体相关脑病的临床特点：

?多发于老年人群，发病年龄的中位数在60岁左右；

?以睡眠障碍和运动障碍为主要表现，出现行走不稳、共济失调、构音障碍、吞咽困难、中枢性低通气、舞蹈样动作、口面部不自主运动等；

?神经影像学与常规脑脊液检查无特殊发现；

?同步视频多导睡眠图可见阻塞性睡眠呼吸暂停、喘鸣、快速眼球运动期睡眠行为障碍，也可见非快速眼球运动期和快速眼球运动期均出现的异常运动、睡眠结构异常；

?神经病理学检查可见神经元丢失与tau蛋白沉积，以脑干被盖与下丘脑受累明显；

?治疗与预后：多数对免疫治疗效果不佳，少数病例有效，可发生猝死。

作者：田新芳
来源：健康界-临床前线

参考资料

1. Aleksandar Videnovic, Suma Babu, Brian Zhao, et al. Case 1-2022: A 67-Year-Old Man with Motor Neuron Disease and Odd Behaviors during Sleep. N Engl J Med. 2022;386:173-180.

2. 徐九洋, 李欣遥, 沈航, 等. 抗IgLON5抗体相关脑病一例[DB/OL]. 中国临床案例成果数据库, 2020(2020-06-28).

3. 中华医学会神经病学分会. 中国自身免疫性脑炎诊治专家共识. 中华神经科杂志. 2017;50(2):91-98.