魏滨/王红艳团队合作发现脑膜淋巴管运输病毒的新功能

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传统观点认为，因为大脑具有血脑屏障等特殊屏障结构，限制了生物大分子、化学小分子以及各种免疫细胞在大脑和血液循环之间的穿梭交流，所以大脑被认为是免疫豁免的器官。但是，近期国际前沿研究结果已经证实小鼠和人类大脑的硬脑膜中存在淋巴管，脑膜淋巴管（MLV）能够将脑脊液成分和免疫细胞从中枢神经系统（CNS）传入外周颈部淋巴结中，从而建立起CNS与外周免疫系统的直接联系。国际上相关研究也发现MLV影响多种CNS疾病，如阿尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化症和脑胶质瘤等。但是，还不清楚入侵CNS的多种病原是否借助MLV，实现在大脑和外周器官间的传播与扩散。此外，病毒感染CNS通常在颅内造成急性损伤并伴有病毒性脑炎，目前学术界还不清楚MLV在嗜神经病原感染引起的CNS炎症和损伤中是否发挥作用。

2022年5月6日，上海大学魏滨教授（原中科院武汉病毒所研究员）团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王红艳研究员团队合作在Nature Neuroscience发表了“Meningeal lymphatic vessels mediate neurotropic viral drainage from the central nervous system”文章。该研究运用3D组织成像、组织透明化、双光子荧光显微镜、量子点标记、光动力学等手段，首次发现了脑膜淋巴管（MLV）是多种嗜神经病毒颗粒从脑向外周淋巴结传播的重要通道，并且发现病毒可感染淋巴管内皮细胞，破坏MLV的引流功能。该项研究揭示了MLV在嗜神经病毒感染造成中枢神经系统（CNS）损伤中发挥重要作用，也对病毒性脑炎的靶向治疗提供新思路。

为了研究MLV在病毒感染中的变化，研究团队利用了多种嗜神经病毒如狂犬病毒（RABV）、寨卡病毒（ZIKV）、Ｉ型单纯疱疹病毒（HSV-1）、日本乙型脑炎病毒（JEV）和滤泡性口炎病毒（VSV）分别感染小鼠大脑，发现病毒感染大脑可以诱发MLV的增生。通过小鼠头骨透明化及3D成像技术进一步证实了这一发现。更重要的是，研究人员利用荧光标记的病毒（VSV-GFP）注射到小鼠的小脑延髓池（联通第四脑室，内有脑脊液）中，发现病毒能够感染MLV的淋巴内皮细胞（anti-LYVE-1标记，如下图左），并通过MLV从CNS传播到外周淋巴结。研究人员将病毒直接注射到小鼠脑部，采集颈部淋巴结，制备组织研磨液，接种到健康乳鼠的脑部，发现引流到颈部淋巴结内的病毒能在乳鼠脑内增殖并导致乳鼠的死亡。这些结果首次揭示了MLV是脑内病毒颗粒向外周淋巴结传播的一条重要通道（如下图右：大脑病毒经MLV传播到颈部淋巴结模式图）。

另外，研究人员将荧光标记蛋白OVA-647注射到小鼠小脑延髓池，运用活体成像技术检测下排至颈部淋巴结的含量，发现病毒感染小鼠颈部淋巴结OVA-647的含量明显少于健康对照，提示：病毒感染CNS，虽然促进MLV扩张，但破坏了MLV向外周排出生物大分子的能力。

为了进一步探索MLV在嗜神经病毒感染中的作用，研究人员将小鼠颈部淋巴管结扎或者通过光动力技术破坏MLV，再进行病毒感染，发现病毒感染引起的小鼠死亡率和脑内病毒载量都明显增加。通过注射重组VEGF-C诱导MLV重建，则显著降低了病毒感染小鼠的死亡率以及脑内病毒载量。

综上所述，这些研究开创性揭示了病毒可以利用脑膜淋巴管突破大脑与外周屏障进行传播。促进脑膜淋巴管增生的手段可能为治疗病毒感染中枢神经系统提供新策略。

上海大学医学院博士生李小静和博士后齐琳琳是本文的共同第一作者，上海大学魏滨教授和中科院分子细胞科学卓越创新中心的王红艳研究员是本文的共同通讯作者。该研究还得到了华中农业大学曹胜波教授、赵凌教授、叶静教授、英国帝国理工学院Daniel M.Altmann教授、北京大学杨竞教授等的多个团队的合作，中科院武汉病毒所动物中心和中心实验室等平台的支持。

https://www.nature.com/articles/s41593-022-01063-z

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