【有机】诺奖得主MacMillan组JACS：醇和羧酸间的光促进自由基偶联反应

导读：

最近，普林斯顿大学David W. C. MacMillan课题组利用镍催化剂对自由基的分选作用，在三价铱光催化剂和镍催化剂的接力催化下，实现一系列醇和羧酸间的直接C(sp3)−C(sp3)偶联。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c02062）。

背景介绍（Figures 1-2）：

醇和羧酸类化合物是合成化学中重要的应用片段，两者往往通过酯化反应生成酯化物。相比研究广泛的卤代烃或有机金属试剂参与的偶联反应，醇和羧酸间的直接C(sp 3 )−C(sp 3 )偶联，挑战性极大难以实现（Figure 1）。诺奖得主David W. C. MacMillan课题组曾报道了光催化剂和过渡金属催化剂接力催化的醇或羧酸和卤代烃间的光促进偶联反应（Science,2014, 45, 437−440; Nature,2021, 598, 451−456）。最近，该课题组借助氮杂卡宾（NHC）介导的脱氧化和高价碘介导的脱羧化，利用自由基分选策略，在光催化剂和过渡金属催化剂的接力催化下，实现一系列醇和羧酸的直接C(sp3)−C(sp3)偶联（Figure 1）。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者的设计方案如Figure 2所示。羧酸1和高价碘化合物反应得到粗品中间体2，醇3和氮杂卡宾NHC-1反应得到中间体4。在可见光照射下，三价铱光催化剂5转化成长寿命的具有氧化性的三重态铱催化剂6，6和中间体4发生单电子转移，得到自由基中间体8和还原性的二价铱催化剂7。中间体8可以发生β-裂解得到烷基自由基10，10迅速被镍催化剂12捕获，得到镍-烷基中间体13。还原性的二价铱催化剂7则和中间体2发生单电子转移，经裂解和脱羧得到自由基11。最后，10和11发生C(sp 3 )−C(sp 3 )偶联，得到偶联产物14和镍催化剂12。

（Figure 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选（Table 1）：

作者首先以MesI(OAc) 2 （碘代间三甲苯二乙酸酯）作为来源于乙酸的甲基化试剂，研究其和二级醇间的光促进C(sp 3 )−C(sp 3 )偶联反应。通过SI中Tables S1-S10的详细条件筛选，作者得出如Table 1所示的条件优化总结。Entry 1是筛选出的最优反应条件，在此标准条件下，反应能以76%的产率得到偶联产物。筛选的其它镍催化剂（entries 2-3）都没有entry 1所用Ni(TMHD) 2 （12）产率高。以PhI(OAc) 2 （碘苯二乙酸酯）作为来源于乙酸的甲基化试剂（entry 4），产率比entry 1所用MesI(OAc) 2 稍低（71%）。降低MesI(OAc) 2 当量至1当量（entry 5），能以稍低的产率（67%）得到偶联产物。对于结构复杂或昂贵反应物参与的反应，该条件更加理想。缩短光照时间至5分钟（entry 6），仍能以稍低的产率（67%）得到偶联产物，证明该光促进反应很迅速。控制实验显示（entries 7-11），镍催化剂12、铱催化剂5和光照在此偶联反应中起着关键作用。

（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展和应用（Tables 2-4, Tables S13-S14）：

以Table 1中优化出的最优反应，作者尝试开展底物拓展研究。如Table 2所示，作者分别研究了醇底物和羧酸底物参与的光促进偶联反应。以含氮化合物16为羧酸底物时，一系列一级、二级和三级醇都能和16发生偶联反应，以较好的产率得到对应产物17-35，包括：1）四氢吡咯类、四氢吡喃类、哌啶类、二氧六环类、氮杂环庚烷类环状二级醇（17-22）；2）位阻小的链状二级醇（23-24）；3）位阻大的多环二级醇（25-26）；4）含不同取代基的一级醇（27-30）；5）含环戊烷、哌啶环等取代基的环状和非环状三级醇（31-35）。以含氮化合物36为醇底物时，一系列一级、二级和三级羧酸也都能和36发生偶联反应，以中等产率得到对应产物37-55，包括：1）环丁烷类、环戊烷类、吡咯类、四氢呋喃类、环己烷类、四氢吡喃类、环庚烷类环状二级羧酸（37-45）；2）非环状二级羧酸（46）和多种一级羧酸（47-50）；3）四氢吡喃类、环己烷类、金刚烷类、叔丁基类三级羧酸（51-55）。同时，作者发现部分醇和羧酸参与的反应效果较差。如SI中Table S13所示，1）高张力的氧杂环丁烷类二级醇（66）、稳定的烯丙醇类（67）、带其它取代基的一级醇（69-72）等与羧酸16参与的偶联反应，对应产物产率较低；2）高张力的四元环类二级羧酸（74-75）、茚满类二级羧酸（76）、高张力笼状三级羧酸（78-79）与醇36参与的偶联反应，对应产物产率也较低。

（Table 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Table S13 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者同时研究了该反应在脱氧C1-烷基化反应方面的应用，以及在药物分子、天然产物、生物分子上的后期修饰应用。1）氘代乙酸、Boc保护的2-氨基乙酸、苯氧基乙酸、苄氧基乙酸等都能和醇发生的脱氧C 1 -烷基化反应，以中等或中等偏上的产率得到对应产物56-61（Table 3）；2）以乙酸为甲基化试剂时，除美索巴莫、辛伐他汀这两个药物分子外（85、86），含氮杂环丁烷、四氢吡咯、螺环或环己烷等片段的二级醇，以及其他一级醇都能以中等产率得到对应产物80-84和87-89（Table S14 in SI）；3）葡萄糖类、甾体类表雄酮、倍半萜类柏木脑、血脂调节药吉非罗齐都能通过该反应进行后期修饰，以34%-80%的产率得到对应产物62-65（Table 4）。这些实验证明该光促进偶联反应具有较好的应用价值。

（Table 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Table S14 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Table 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

总之，MacMillan课题组以自然界和工业界大量存在的醇和羧酸为原料，在三价铱光催化剂和镍催化剂接力催化下，实现非传统的可见光促进C(sp3)−C(sp3)偶联反应。作者后续将研究该反应的反应机理以及在复杂分子方面的应用价值。

论文信息：

Nontraditional Fragment Couplings of Alcohols and Carboxylic Acids: C(sp 3 )−C(sp 3 ) Cross-Coupling via Radical Sorting

Holt A. Sakai and David W. C. MacMillan*

J. Am. Chem. Soc. DOI:10.1021/jacs.2c02062

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