国人肾透明细胞癌关键致病基因找到

复旦大学丁琛教授团队携手复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队和上海交通大学医学院附属新华医院赵健元教授团队，对232名中国肾癌患者的肾透明细胞癌进行蛋白质基因组学测序分析，结合患者临床病理特征和生存数据，研究肾癌的分子特征并进行分子分型，绘就了中国人肾透明细胞癌蛋白质基因图谱，首次发现中西方肾透明细胞癌患者关键致病基因突变谱的差异。近日，相关研究成果在线发表于国际学术期刊《自然·通讯》上。

叶定伟说，肾透明细胞癌是来源于肾小管上皮细胞的腺癌，是最常见的肾癌病理亚型，占肾癌的60%～85%。尽管肾癌的早期诊断和治疗水平近年来有所提高，但仍有约60%的患者初诊时即为转移性肾癌或在疾病随访过程中出现远处转移。肾癌对放射治疗并不敏感，目前晚期肾癌的治疗反应率已从靶向治疗时代的30%左右提高至靶向—免疫联合治疗时代的50%～70%。然而，靶向—免疫联合治疗并非对所有肾癌患者均有效，即便是初始治疗有效的患者大部分也会出现继发耐药。究其原因，肾癌是一种高度遗传异质性的恶性肿瘤，这些携带不同基因突变谱和遗传表型的肿瘤细胞的生物学行为以及对治疗的敏感性不同。因此，研究肾癌的分子特征并进行分子分型，是提高肾癌治疗疗效、实现肾癌精准治疗的关键。

2019年，美国公布了103名肾透明细胞癌患者的蛋白质基因组学特征，为欧美国家的肾癌精准治疗提供了依据。但其研究人群是西方肾癌患者，在治疗方式、药物使用上同我国患者存在差异，不能满足国内肾癌临床和基础研究的迫切需求。为了解决上述瓶颈问题，联合研究团队在上海市级科技重大专项“国际人类表型组计划”、科技部重点研发计划等资助下，针对国人肾透明细胞癌特征展开专项研究。

该研究首次通过大样本队列绘制了中国肾透明细胞癌的蛋白质基因表达图谱。研究发现，中国人群肾癌关键致病基因的突变频率与欧美人群存在显著差异，欧洲队列中突变率最高的是VHL和SETD2基因，癌症基因组图谱（TCGA）队列中是PBRM1和MTOR基因；而中国队列中突变率最高的基因是PBRM1和SETD2。蛋白质组分析显示，与癌旁组织相比，肾透明细胞癌组织表现出广泛的代谢失调和增强的免疫反应。联合研究团队将肾透明细胞癌分为3种亚型：GP1表现为免疫反应最强（免疫浸润型），GP2表现为代谢重塑最强（代谢重塑型），GP3具有最多的细胞外基质成分（间质为主型）。其中，GP1亚型的恶性程度最高、侵袭性最强、最易发生转移、预后最差，提示临床上需要更加积极的治疗。

联合研究团队在肾癌发生分子机制研究中进一步发现，NNMT酶作为一种重要的甲基化催化酶，可以激活DNA损伤修复关键蛋白的活性，增强DNA修复，进而促进肾癌细胞增殖。这一发现提示，NNMT酶不仅可作为肾透明细胞癌潜在的生物标记物，还是GP1亚型潜在的药物靶点。

文：健康报记者 孙国根

编辑：杨真宇

审核：徐秉楠 闫龑