马飞教授：与国际接轨，重视患者报告结局，帮助乳腺癌患者活得更好，活得更久

*仅供医学专业人士阅读参考

做好“以患者为中心”的乳腺癌治疗，重视PROs、帮助乳腺癌患者活得更好，活得更久！

乳腺癌是威胁女性健康的头号杀手。2020年，乳腺癌取代肺癌，成为世界新发病例最多的恶性肿瘤；在中国，乳腺癌是发病率第一、死亡率第四的恶性肿瘤，且呈年轻化趋势，乳腺癌疾病负担逐年加重。在国家实施“健康中国2030”战略的大背景下，乳腺癌正在逐渐从以疾病为核心的多学科综合诊疗模式，转变为以患者为中心的全方位跨学科管理模式，全面促进乳腺癌患者肿瘤治疗与健康管理获益的最大化。

为践行“以患者为中心”的治疗理念和治疗模式，当前国内外监管部门均推荐，新药临床研究应纳入患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）数据，用于支持药物审批和说明书声明，这使得PROs逐渐成为评价抗肿瘤药物临床价值的重要指标。美国FDA于2021年6月颁布《癌症临床研究中核心患者报告结局》，指出临床试验必须使用PROs的数据，来支持药品的治疗获益和风险。

在我国，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2021年12月颁布的《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则》，是国内第一次出台专门针对PROs应用的指导原则，是国内PROs发展具有里程碑意义的事件；CDE同在2021年12月颁布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》中提出，需践行以患者为核心的研发理念，鼓励收集PROs数据，实践疗效和生活质量并重。但我国在PROs的评估、使用等方面尚处于起步阶段，亟待与国际接轨和快速发展。

在刚刚召开的第二届中国肿瘤创新论坛上，国家肿瘤控制中心乳腺癌专家委员会联合清华大学出版社及博鳌肿瘤创新研究共同打造了“中国乳腺癌PROs评价能力建设项目”，计划覆盖全国乳腺专业菁英学者，以学术之力，播撒希望，辐射全国。同时启动编写的《中国乳腺癌微管类药物临床应用专家共识（2022）》将与时俱进，将首次在我国晚期乳腺癌相关指南和共识中，新增对PROs的介绍及评估手段，这将为临床实践带来怎样的改变？“医学界”就此特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞教授，结合既往我国晚期乳腺癌的化疗现状和PROs的使用，对相关问题进行交流和探讨。

PROs应被重视，但临床做得还不够好

马飞教授首先开门见山地介绍了当前学界对PROs的定义，“PROs的正式定义，是指‘任何来自患者直接报告，且不被他人修改或解读的对自身疾病和相应治疗感受的评估结局’，它是在健康相关生活质量（HRQoL）的基础上，从20世纪70年代开始发展起来的一个评价指标，能够反映患者对治疗药物的感受，从而体现「以患者为中心」的医学发展理念。”

癌症患者通过报告PROs的相关情况，如疾病本身导致的症状、与药物有关的不良事件、日常生活和心理、社会功能、对治疗的满意度等，也可以更积极地参与到诊疗过程当中，为医生决策提供重要参考。因此在国内外越来越多的临床研究当中，PROs都被设定为次要终点或探索性终点，且美国临床肿瘤学会（ASCO）已明确推荐，对任何分子分型的转移性乳腺癌患者，临床研究的终点设计上，都应兼顾疗效和PROs的评估，反映治疗风险和获益。

但马飞教授指出，当前我国乳腺癌临床诊疗中，对PROs尤其是对患者不良反应的报告和评估，仍存在明显的局限性，“有调查显示，大多数医护人员都了解不良反应，也清楚报告不良反应的意义，但对医院建设的不良反应报告系统却不熟悉，使用的依从性不好，全国也普遍缺乏这方面的官方指导，所以做到准确评估不良反应还比较难。而临床研究中常用的不良事件常用术语标准（CTCAE），又有很多患者觉得难以理解，使用起来对患者不够友好”。

2021年我国CDE颁布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》中，高度强调了PROs的价值，指出临床研究应以患者为中心，鼓励在研发初期科学合理地应用PROs工具，2022年又为此专门颁布《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》。而晚期乳腺癌中化疗使用较多的现状，也使得打开乳腺癌诊疗中PROs评估和使用的新局面，已是势在必行的重要工作。

破解临床当前困境，最新共识率先建议基于PROs选择化疗药物

当前对晚期乳腺癌的治疗，应根据分子亚型确定治疗方案，但化疗仍是各种方案中不可或缺的组成部分，仍有控制症状、延长生存的明确价值，因此化疗也面对着不小的挑战。马飞教授指出，“从疾病角度而言，化疗可能诱导一部分癌细胞发生转移，且肿瘤会逐渐对化疗耐药；而从患者角度来看，化疗的短期和长期副作用，会对患者生活质量造成很大的不良影响，因此通过评估PROs及早识别疾病症状和化疗不良反应，就有助于改善患者的生活质量。”

已有多项临床数据显示，评估PROs能够更早地发现程度较严重的不良反应、准确评估患者的疾病负担，并发现影响患者治疗依从性、乃至导致治疗停药的风险因素；以患者报告的PROs情况中，症状严重或加重作为指导临床决策的依据，还体现了改善实体瘤患者总生存期（OS）的价值，这些都提示评估和使用PROs，在晚期乳腺癌治疗中大有可为。刚刚启动的《中国乳腺癌微管类药物临床应用专家共识（2022）》，就在新增艾立布林、长春瑞滨、UTD-1三种微管抑制剂类化疗药物的同时，首次引入了PROs的介绍及评估手段。

马飞教授还介绍，国家癌症中心已于2021年发起我国首个晚期乳腺癌生活质量调研报告，预计该报告会在即将召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，首次提供中国乳腺癌患者PROs数据，以及“可感知不良事件”（即疾病症状、躯体功能、症状性不良事件）这一最新理念，对接受化疗的晚期乳腺癌患者，常见的可感知不良事件主要有虚弱疲乏、恶心呕吐、神经毒性、手足综合征等。

《中国乳腺癌微管类药物临床应用专家共识（2022）》也从患者角度出发，新增对微管类药物不良事件（可感知/不可感知）的分类，首次引入可感知不良事件的评估、预防及处理方法。马飞教授认为，“可感知不良事件会严重影响患者生活质量和治疗依从性，但却可能被临床工作者忽视，或是对严重程度的描述不够准确。而且当前的临床实践中，往往还难以兼顾疗效与生活质量，‘在保障生活质量的基础上延长生存’还做得不够到位。”

为改变这一局面，临床医生一方面需要具备管理可感知不良事件的意识，另一方面也可以优先选择不良事件发生率低的化疗药物。例如在微管类化疗药物中，将被《中国乳腺癌微管类药物临床应用专家共识（2022）》新增的艾立布林，已在多项单药或联合治疗的临床研究中，体现改善无进展生存期（PFS）或OS的疗效，也具备改善PROs的治疗价值，能够帮助乳腺癌患者活得更好、活得更久，且艾立布林已进入国家医保目录，治疗费用大幅降低。

马飞教授介绍，“在多项临床研究中专门设置的PROs终点方面，艾立布林相对紫杉醇、长春瑞滨、卡培他滨等乳腺癌常用化疗药物，均体现出可感知不良反应更少、患者生活质量更优、耐受性更好的优势。例如在临床301研究中对比卡培他滨时，艾立布林对患者的生活质量影响更小，在疲劳、恶心呕吐、腹泻、疼痛等PROs症状方面，能给患者带来更多获益。联合其它化疗药物、靶向治疗药物或免疫检查点抑制剂时，艾立布林仍能体现类似的治疗价值，且其神经毒性相对较小，发生较晚，这是它获得国内外权威指南和共识推荐的重要依据。”

此外，为适应新冠肺炎疫情常态化防控，对患者就诊和住院治疗产生的影响，国内外还在积极探索以电子版PROs评价工具（ePROs），对乳腺癌患者进行个体化评价和随访。初步研究显示，ePROs与纸质版PROs同样可靠，且患者使用时具有更好的依从性，从而减轻医护人员和患者在随访评估中的负担，并协助评价长期治疗的疗效及治疗过程中的动态变化。

建设适合我国乳腺癌现状的PROs评价标准和应用体系，需要多方携手努力前行

当前用于评价和收集PROs的工具，主要是形形色色的量表，早期临床研究和实践中使用的，多数是可用于各种疾病的普适性量表，进入21世纪后获得更多应用的，则是乳腺癌特异性的量表，如欧洲癌症研究与治疗组织生命质量量表-乳腺癌（EORTC QLQ-BR 23）、癌症治疗功能评估表-乳腺癌（FACT-B）等，但这些量表仍主要集中于对患者生活质量和症状的评价，对PROs的评估还不够充分。

马飞教授还指出，由于我国乳腺癌诊疗对PROs的评估和使用尚处于起步阶段，临床当前使用的乳腺癌特异性量表，基本均是国外研发量表的翻译版本，对我国患者的适用性仍然值得商榷。而国内自主研发的乳腺癌特异性PROs评估量表尚处于起步阶段，量表数量少且缺少大样本数据验证信效度，这些都是摆在新时代中国医生面前的挑战。

而挑战的另一面，往往也是机遇。2021年9月，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授、马飞教授领衔的我国乳腺癌生活质量协作组成立，正式开启中国特色的乳腺癌PROs评价标准之旅；2022年3月，中国乳腺癌PROs评价标准委员会正式成立，以促进PROs在临床试验和临床实践中的应用为目标。在乳腺癌生活质量协作组专家委员会的不懈努力下，首个晚期乳腺癌PROs化疗量表的框架已初步形成，下一步工作还在紧锣密鼓地进行中。

本次中国肿瘤创新论坛的理念创新论坛，就以举办“中国乳腺癌PROs评价能力建设项目”正式启动仪式作为开场。马飞教授介绍，该项目将分为两个阶段，分别以临床实践分享和研究设计学术发表为主题，通过实际案例分享、线上闭门会议“强化训练营”等活动，进一步让广大中青年乳腺专业医生了解并实践PROs量表，提升PROs量表临床应用和科研评价能力，此后将要发布的《晚期乳腺癌PROs指南》也将纳入精彩的实际案例，值得临床工作者们的高度关注和期待！

专家简介

马飞 教授

主任医师、教授、博士生导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委

国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

健康中国行动推进委员会入库专家

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长

全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

北京乳腺病防治学会副理事长

北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委

获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号

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