全脑图谱研究显示单一的记忆会存储在许多相连的大脑区域中

麻省理工学院皮考尔学习和记忆研究所的一项新研究提供了迄今为止最广泛和最严格的证据，表明哺乳动物的大脑在广泛分布的、功能整合的、跨越许多脑区的综合体中保留着单一的记忆，而不是只聚集在一个或几个地方。记忆研究先驱理查德-塞蒙（Richard Semon）在一个多世纪前就预言了这样一个"统一的恩格复合体"，但要实现新研究对其假设的确认，需要应用多种新开发的技术。

研究人员在研究中发现并排列了几十个以前未知的记忆相关区域，证明了当多个记忆储存区域被重新激活而不是只有一个区域时，记忆的回忆会变得更有行为力。

"当谈论记忆存储时，我们通常都会谈论海马体或大脑皮层，"共同领导和共同通讯作者Dheeraj Roy说。他开始了这项研究，当时他是Picower研究所理研-麻省理工学院神经回路遗传学实验室的研究生，该实验室由资深作者Susumu Tonegawa领导，他是Picower生物系和脑与认知科学系的教授。"这项研究反映了对分布在整个大脑中的记忆编码细胞或记忆'grams'的最全面描述，而不仅仅是在众所周知的记忆区域。它基本上提供了第一个高概率engram区域的等级排序列表。这个列表应该会带来许多未来的研究领域，我们对这些研究感到兴奋，无论是在我们的实验室还是其他小组。"

除了Dheeraj Roy（他现在是麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的McGovern研究员，以及麻省理工学院神经科学教授冯国平的实验室）之外，该研究的其他主要作者是Young-Gyun Park、Minyoung Kim、Ying Zhang和Sachie Ogawa。

绘制记忆图谱

研究小组通过对小鼠的247个以上的大脑区域进行无差别的分析，绘制出参与engram综合体的区域，这些小鼠被从它们的家庭笼子带到另一个笼子，在那里它们感受到一个小但令人难忘的电击。在一组小鼠中，它们的神经元被设计成在表达记忆编码所需的基因时变成荧光。在另一组中，通过自然回忆电击记忆激活的细胞（例如，当小鼠回到电击现场时）被荧光标记代替。因此，在大脑被保存并使用一种名为SHIELD的技术进行光学清洗后，通过记忆编码或回忆而激活的细胞可以在显微镜下很容易看到，该技术由共同通讯作者、皮科尔研究所、医学工程与科学研究所和化学工程系的副教授Kwanghun Chung开发。通过使用计算机对每个样本中的荧光细胞进行计数，研究小组制作了具有明显的记忆编码或回忆活动的全脑地图。

许多被发现可能参与编码记忆的大脑区域（顶部）也被发现参与了重新激活后的回忆（底部）

全脑地图强调了许多预计参与记忆的区域，但也有许多没有参与的区域。为了帮助排除那些可能被与斩击记忆无关的活动所激活的区域，研究小组将他们在实验室的小鼠身上看到的东西与他们在仅仅被留在家中笼子里的对照组的大脑中看到的东西进行了对比。这使他们能够计算出一个"engram指数"，对117个有可能参与记忆engram综合体的大脑区域进行排序。他们通过设计新的小鼠来深化分析，其中参与记忆编码和回忆的神经元可以被双重标记，从而揭示出哪些细胞表现出这些活动的重叠性。

作者指出，要真正成为一个engram细胞，一个神经元应该在编码和回忆中都被激活："这些实验不仅揭示了在已知的海马和杏仁核区域有显著的engram重新激活，而且还显示了在许多丘脑、皮质、中脑和脑干结构中的重新激活。"重要的是，当我们将脑电图指数分析确定的大脑区域与这些重新激活的区域进行比较时，我们观察到约60%的区域在分析之间是一致的。"

记忆操作

在对有可能参与engram复合体的区域进行排序后，研究小组进行了一些操作，以直接测试他们的预测，并确定engram复合体区域可能如何共同工作。

例如，他们对小鼠进行了设计，使通过记忆编码激活的细胞也可以通过闪光进行控制（这种技术称为"光遗传学"）。然后，研究人员从他们的engram索引列表中选择了一些脑区，看看刺激这些脑区是否会人为地重现原地冻结的恐惧记忆行为，甚至当小鼠被放置在一个没有发生电击的"中性"笼子里。

研究人员指出："令人震惊的是，所有这些大脑区域在受到光遗传学刺激时都能诱发强大的记忆回忆。此外，他们的分析表明，刺激那些对斩断记忆无关紧要的区域确实没有产生冻结行为。"

研究小组随后展示了恩格复合体中的不同区域是如何连接的。他们选择了两个著名的记忆区域，即海马的CA1和杏仁基底外侧（BLA），并通过光遗传学激活那里的engram细胞，在一个中性笼子里诱发记忆回忆行为。他们发现，刺激这些区域会在特定的"下游"区域产生记忆回忆活动，这些区域被确定为engram综合体的可能成员。同时，光遗传学抑制CA1或BLA的自然电击记忆回忆（即当小鼠被放回他们经历斩击的笼子时），导致下游engram复合区的活动减少，而他们在无阻碍的自然回忆的小鼠身上测量到的正是这种活动。

进一步的实验表明，engram复合体神经元的光遗传学反应与自然记忆回忆中观察到的模式相似。因此，在确定了自然记忆的编码和回忆似乎发生在一个广泛的engram复合体上后，研究小组决定测试与重新激活一个区域相比，重新激活多个区域是否会改善记忆回忆。毕竟，先前的实验表明，仅仅激活一个恩格区域并不能产生像自然回忆那样生动的回忆。这一次，研究小组使用了一种化学手段来刺激不同的engram复合区域，当他们这样做的时候，他们发现，确实同时刺激多达三个相关的区域比刺激一个区域产生更有力的类似行为。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29384-4