Axi-cel——自体CAR-T用于高危大B细胞淋巴瘤一线治疗

撰文 | Peng

责编 | 翊竑

大B细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma, LBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型，占非霍奇金淋巴瘤新发病例数的40%[1]。当前的LBCL一线治疗方案能使约60%的LBCL患者持久受益。但高危LBCL患者的预后较差[2]。报道显示，国际预后指数（International Prognostic Index, IPI）评分为3-5（高、中高风险）的LBCL患者在接受标准的包含利妥昔单抗的化学免疫在内的治疗方案时，无事件生存期（EFS）、无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）均较低[3]。化学免疫治疗的强化、大剂量化疗药物的巩固，抑或自体干细胞的移植均不能改善IPI高评分患者的预后。除此之外，以MYC、BCL2和/或BCL6基因重排为特征的高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)患者接受标准一线R-CHOP治疗后预后较差，完全缓解率（CRR）小于50%，接受更为激进的DA-EPOCH-R治疗未能使得患者明显受益，CRR仍小于60%。总而言之，高危LBCL患者在他们病程的早期需要更为有效的治疗方案。

近日，美国MD安德森癌症中心领衔多家癌症研究机构同Kite制药合作，在Nature Medicine发表题为Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy in high-risk large B-cell lymphoma: the phase 2 ZUMA-12 trial的临床试验研究。在这项多中心、单臂临床试验中(ZUMA-12, Clinical Trials.gov NCT03761056)，研究者初期评估了Axicabtagene Ciloleucel（Axi-cel）—— 一种自体抗CD19嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T）在加入到高危LBCL患者一线治疗中的表现。

既往研究肯定了靶向CD19的CAR-T细胞治疗在复发/难治性B细胞淋巴瘤（包括LBCL、套细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤）中有效性和安全性[4-8]。其中，Axi-cel已被批准用于接受两种或多种系统疗法后复发/难治性LBCL患者的治疗。ZUMA-1——同样由美国MD安德森癌症中心领衔、多家癌症研究机构共同参与的临床试验推动了Axi-cel在这一应用领域的获批[9]。这一临床试验对101例经过两种或多种系统治疗的难治性LBCL患者进行了干预和随访，发现Axis-cel对难治性LBCL患者具有长效的疾病控制，且前期接受治疗干预较少的患者更可能获得更高生物学活性和临床活性的CAR-T细胞[10]。鉴于Axi-cel作为一线治疗应用于早期化疗失败的LBCL患者的可能性尚未被研究，ZUMA-12应运而生。

这项临床试验在2019年2月6日至2020年10月22日之间招募到42名高危LBCL患者，随后40名患者（平均年龄61岁，男性占68%）接受Axi-cel细胞治疗。值得注意的是，所招募高危LBCL患者除了在初始诊断时具有高危患者特征（IPI评分≥3或基因重排事件≥2），PET-CT评估结果也需要符合纳入标准。截至2021年5月17日，所有患者（n=40）的平均随访时间是17.4个月（区间值6.0–26.7月），其中37名患者被纳入本次药效评估，平均随访时间为15.9个月（区间值6.0-26.7月）。

综合随访结果及检测，研究者对受试患者的完全缓解率（CRR）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无事件生存期（EFS）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性、中枢神经系统复发、血液中CAR-T细胞和细胞因子水平进行了评估。

结果显示，在这37名患者中，完全缓解率达78%（95% CI, 62–90），客观缓解率达89%（95% CI, 75–97）（图a）。截至2021年5月17日，DOR、EFS、PFS的中位数都还未到达预期值，预估12个月时DOR、PFS和EFS分别是81%（95% CI, 59-92）、75%（95% CI, 55-87）和73%（95% CI, 53-85）（图b-d）。预计12个月的OS为91%（95% CI, 73-97）（图e）。

图 患者缓解与生存情况评估

在随访过程中，研究人员也观测到这40例患者均发生了至少一次不同级别的不良反应事件，其中有34例患者（85%）产生了≥3级的不良反应。前者中最常见的是发热（100%）、头痛（70%）和中性粒细胞计数下降（55%），3级以上最常见的不良反应是中性粒细胞计数下降（53%）、白细胞计数下降（43%）和贫血（30%）。总体而言，对于高危LBCL患者，这些副作用尚在可控范围之内。

此外，在本试验中共有6例（15%）接受Axis -cel治疗的患者死亡。其中4例是在进行后续治疗过程中死于病情进展（PD, 10%），另外2例则分别死于COVID-19（输注后350天）和败血性休克（输注后287天）。

综上所述，ZUMA-12是首个评估CAR-T细胞疗法作为高危LBCL患者一线治疗的前瞻性临床II期试验。目前，初步评估结果显示，Axi-cel作为高危LBCL患者一线治疗的一部分是安全且有效的。以后，随着进一步的研究，Axi-cel在高危LBCL治疗中的面纱将被逐渐掀开。

https://doi.org/10.1038/s41591-022-01731-4

制版人：十一

参考文献

[1] WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue 4th edn (World Health Organization, 2008).

[2] Sehn, L. H. & Salles, G. Diffuse large B-cell lymphoma.New Engl. J. Med.384, 842–858 (2021).

[3] Sehn, L. H. et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP.Blood109, 1857–1861 (2007).

[4] Locke, F. L. et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial.Lancet Oncol.20, 31–42 (2019).

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[9] Neelapu, S. S. et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma.New Engl. J. Med.377, 2531–2544 (2017).

[10] Jacobson, C. et al. Long-term (≥4 year and ≥5 year) overall survival (OS) by 12- and 24-month event-free survival (EFS): an updated analysis of ZUMA-1, the pivotal study of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in patients (pts) with refractory large B-cell lymphoma (LBCL).Blood138, 1764 (2021).

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