以巨大足部溃疡为表现的坏疽性脓皮病伴克罗恩病一例报道并文献复习

本文引用：黄虹玉, 雷甜甜, 马洪升, 胡仁伟, 杨锦林. 以巨大足部溃疡为表现的坏疽性脓皮病伴克罗恩病一例报道并文献复习. 中国全科医学[J], 2022, 25(15): 1906-1909 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.02.019

HUANGHongyu, LEITiantian, MAHongsheng, HURenwei, YANGJinlin. Pyoderma Gangrenosum with Crohn's Disease Presenting as a Giant Foot Ulcer: a Case Report and Literature Review. Chinese General Practice[J], 2022, 25(15): 1906-1909 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.02.019

目前全球范围内的足部溃疡问题日益严重，已成为重大的医疗保健负担[1]。足部溃疡的病因众多，坏疽性脓皮病（pyoderma gangrenosum，PG）为其少见的病因之一。PG是一种少见的溃疡性皮肤病，以皮肤内中性粒细胞为主的炎症细胞浸润为特征性表现，发病率约为5.8/10万，常见于女性及50岁以上的人群[2,3]。约一半以上的PG患者伴有全身性疾病，其中以炎症性肠病、关节炎、血液系统恶性肿瘤最常见[2，4]。目前尚未完全明确PG的发病机制。PG起病初期表现为炎性丘疹或脓疱，后迅速进展为疼痛性溃疡，并逐渐扩大，溃疡边缘呈潜行性，溃疡基底覆有脓液[5]。PG为排除性诊断，需与其他感染性或溃疡型皮肤病相鉴别。本文报道了1例表现为巨大足部溃疡的PG伴克罗恩病的诊治过程，并进行文献复习，以期提高临床对该病的认识，减少误诊、误治。

1　病例简介

患者，女，48岁，因"反复腹泻、便血10年余，左足内踝肿痛20 d"于2020-02-15由当地医院转至四川大学华西医院消化内科。患者因反复腹泻、便血10年余，于2019-10-10在四川大学华西医院消化内科诊断为"克罗恩病（A3 L2并L4 B1），克罗恩病疾病活动指数（CDAI）评分161分"，出院后口服泼尼松（35 mg/d，每周减5 mg，减至25 mg/d后，每周减2.5 mg直至减完）、硫唑嘌呤（100 mg/d）。患者因腹痛、腹泻症状明显好转，于2019年12月自行停药。2020-01-27患者左足内踝无明显诱因出现疼痛性红色丘疹（图1A），伴有腹泻，解黄色糊状大便，时有血便，10余次/d，至当地医院就诊，血常规显示白细胞计数16×109/L，中性粒细胞百分数77%，C反应蛋白70 mg/L，红细胞沉降率81 mm/1 h，左足踝关节X线检查未见异常，左足踝浅表组织彩超及下肢血管彩超未见异常。考虑患者为"踝关节脓肿伴组织坏死，克罗恩病"，予抗感染治疗，并行左足内踝切开引流术（图1B）。术后数天，伤口迅速扩大并形成巨大溃疡，疼痛剧烈。转至四川大学华西医院以求进一步诊治，急诊科以"消化道出血，左足软组织感染，克罗恩病"收入消化内科。

Figure 1

Figure 1 The ulcer of the patient's left foot gradually formed

患者诉20余年来反复口腔溃疡，但否认会阴部溃疡病病史。既往因"肛周疼痛、流脓"于当地医院诊断为"肛瘘"并行肛瘘手术，术后症状好转未再复发。患者否认糖尿病及结核病史。

体格检查：体温36.8 ℃，脉搏87次/min，呼吸22次/min，血压101/65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率87次/min，身高160 cm，体质量50 kg，体质指数19.53 kg/m2，痛苦面容。左足内踝可见一巨大皮肤溃疡（图1C），大小12 cm ×12 cm，溃疡边缘呈潜行性，周围皮肤发红、肿胀，溃疡中央可见红色肌肉组织，上覆少量脓性分泌物，溃疡边缘压痛明显并伴有大量白色脓性分泌物，其余全身皮肤未见破溃、结节及红色斑丘疹等异常。肛周未见脓性分泌物。全腹柔软，无明显压痛、反跳痛，未触及包块及肝脾肿大。心、肺部及神经系统查体未见明显异常。

实验室检查：血常规提示中度贫血（血红蛋白8.1 g/dl），血象正常；便隐血阳性；红细胞沉降率81 mm/1 h；C反应蛋白152 mg/L，降钙素原0.28 ng/L；白蛋白27.6 g/L；甲胎蛋白、癌胚抗原、CA-199、CA-125未见明显异常；糖化血红蛋白5.8%，静脉血糖及指尖血糖均在参考范围；免疫相关指标：抗中性粒细胞胞质抗体弱阳性，类风湿因子、抗链球菌溶血素O抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可溶性抗原抗体谱阴性，免疫球蛋白未见异常。感染相关：EB-DNA、巨细胞病毒（CMV）-DNA及TORCH-IgM阴性，大便未查见艰难梭菌，连续3次足部溃疡分泌物涂片均未查见细菌、真菌、分枝杆菌，分泌物培养均为阴性。结肠镜检查显示结肠黏膜充血、水肿、发红，肠腔呈铅管样，可见数处纵行溃疡（图2）；病理提示：黏膜轻度慢性炎症，腺体数量减少，部分腺体分支，灶区糜烂。2020-02-17完善溃疡边缘皮肤活检，病理提示表皮轻度角化过度，基底层松解，真皮内及皮下脂肪部分区坏死，大量中性粒细胞浸润，灶区呈化脓性炎症改变（图3）。

Figure 2

Figure 2 Patient colonoscopy result

Figure 3

Figure 3 Histopathology of the skin around the ulcer on the medial malleolus of this patient's left foot

诊断及治疗：结合患者临床表现、克罗恩病史及辅助检查，排除了皮肤感染、骨髓炎、血管炎、静脉疾病、血管闭塞性疾病、糖尿病足、肿瘤等，诊断为"左足内踝坏疽性脓皮病，克罗恩病重型、活动期"，予静脉滴注甲泼尼龙（60 mg/d）×6 d治疗，患者左足溃疡分泌物明显较少，肿胀明显消退，疼痛明显缓解，大便完全转黄，3~5次/d。患者病情明显改善后，逐渐减量糖皮质激素，予泼尼松片（40 mg/d）口服治疗，并在减量过程中联合沙利度胺（75 mg/d）辅助治疗。治疗约2周后，患者溃疡明显缩小，溃疡边缘瘢痕逐渐形成，大便约2次/d，患者带药（泼尼松35 mg/d，服用1周后开始逐渐减量，每周减5 mg，减至25 mg/d后每周减2.5 mg，直至减完）出院后继续服用，出院后2周加用硫唑嘌呤（50 mg/d、100 mg/d，交替使用）。规律随访3个月后，患者足部溃疡完全愈合，形成"皱纸样"瘢痕（图4），大便1~2次/d。

Figure 4

Figure 4 The ulcer of the patient's left foot healed completely

2　讨论

足部溃疡的病因多种多样，最常见的病因是静脉功能不全、动脉功能不全和神经病变，约占90%[6,7]；少见病因包括物理损伤、感染、PG等。不同病因所致足部溃疡的治疗方案不同，因此足部溃疡的鉴别诊断至关重要。

PG临床表现多样，根据形态学分类可分为溃疡型、大疱型、脓疱型及增殖型4种亚型，其中以溃疡型为最常见，多见于双下肢，多数患者有1~3处病灶，病灶通常占全身表面积的5%以下[8,9]。PG的病程变化很大，可从相对惰性到暴发性[10]。经典溃疡型PG分溃疡和愈合两个阶段。溃疡阶段表现为疼痛性炎性丘疹、脓疱或水疱迅速向四周进展，中心坏死形成溃疡，溃疡边缘为潜行性，周围呈紫红色，溃疡基底呈化脓性；严重的疼痛通常伴随着病变的发展，尤其是在快速进展时。愈合阶段，溃疡通常形成独特的"皱纸样"或筛状瘢痕[7,8，11]。

病态反应性指意外或医源性创伤处皮肤发生PG或原有PG恶化，但并非所有PG患者会出现病态反应性。BINUS等[12]进行的一项回顾性研究表明，约31%的PG患者在病程中出现了病态反应。该研究认为病态反应与全身系统性疾病相关性低，且通常在术后1周发病。一项纳入166例患者的回顾性病例分析显示，开放性手术、Mohs手术及手术时PG病变活跃是病态反应发生增加的相关风险因素[13]。本文所报道的患者以左足内踝皮肤疼痛性丘疹起病，在当地医院误诊为局部皮肤感染并行开放性手术治疗后，病变迅速进展为巨大溃疡，可见开放性手术是本例患者PG恶化的重要原因。

据统计，50%以上的PG患者伴随或潜在全身系统疾病。一项纳入356例PG患者的多中心回顾研究显示，146例（41.0%）患有炎症性肠病，73例（20.5%）患有炎性关节炎，23例（6.5%）患有实体恶性肿瘤，21例（5.9%）患有血液系统恶性肿瘤；进一步年龄分层分析发现，炎症性肠病是唯一在65岁以下患者中更为常见的内科合并症（47.7%和26.6%，P<0.001）[14]，而许多内科合并症在65岁及以上人群中更为常见，如类风湿关节炎、实体恶性肿瘤等。另有研究表明，0.6%~2.1%的溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者可发生PG，较克罗恩病更为常见[15]。应注意，PG可于诊断相关疾病之前或之后发生，与相关疾病的临床病程可平行或不平行[16]。本例患者克罗恩病诊断明确，其PG发病时有腹泻、血便，实验室检查及结肠镜检查表明克罗恩病活动期，提示该患者PG发生与克罗恩病平行。

由于PG的临床表现、实验室检查及病理组织学均不具有特异性，故其仍为排除性诊断。PARACELSUS是一种新的诊断工具，其使用评分系统通过将PG与静脉溃疡区分，以诊断PG[17]。目前临床首选的诊断PG的工具为Delphi国际专家共识制定的溃疡型PG新诊断标准，包括主要标准：溃疡边缘活检显示中性粒细胞浸润；次要标准：（1）排除感染，（2）病态反应性，（3）炎症性肠病或炎性关节炎的个人史，（4）迅速形成溃疡的丘疹、脓疱或水疱的病史，（5）溃疡部位存在周围发红、潜行性边缘和压痛，（6）多发性溃疡（至少有1个发生在小腿前侧），（7）愈合的溃疡部位形成筛状或"皱纸样"瘢痕，（8）开始使用免疫抑制药物的1个月内溃疡变小。诊断PG需要至少满足主要标准和4个次要标准。本例患者在充分排除皮肤感染、骨髓炎、血管炎、静脉疾病、血管闭塞性疾病、糖尿病足、肿瘤等疾病后，结合Delphi诊断标准，确诊患者为PG伴克罗恩病[18]。

PG治疗主要包括局部治疗、全身性治疗以及局部伤口的处理。全身性皮质类固醇和免疫抑制疗法是主要的治疗方法，前者被认为是进展迅速、病变严重PG的一线治疗方案[15，19]。通常用0.5~1.5 mg·kg-1·d-1的口服泼尼松或其等效药物作为初始治疗，大多数PG患者在开始治疗后迅速好转，但溃疡的完全愈合需要数月甚至1年的时间[7，20,21]。由于长期全身用糖皮质激素治疗存在严重不良反应，故病情改善后则应开始将糖皮质激素减量。但糖皮质激素减量过快可能会促使病情恶化，故在减量期间及之后，通常加用糖皮质激素助减剂帮助和维持改善。沙利度胺可治疗许多炎症性皮肤病和免疫调节性疾病，且在美国重新引入以治疗免疫调节疾病，如PG。既往研究表明，沙利度胺可成功治疗PG患者，具体机制未十分明确，可能与其可调节细胞因子合成并改变细胞表面黏附分子的表达，降低多形核细胞的趋化性和单核细胞吞噬作用，以及选择性地减少肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生相关[22,23]。本例患者在联合使用糖皮质激素及沙利度胺后病情迅速缓解，并在3个月后溃疡完全愈合。

综上所述，在面对足部溃疡时，临床医生应根据患者的既往病史、临床表现、辅助检查进行综合判断，并仔细鉴别诊断，以免误诊、误治为患者带来身心痛苦及经济负担。

本文无利益冲突。

参考文献略

以巨大足部溃疡为表现的坏疽性脓皮病伴克罗恩病一例报道并文献复习