研究发现大麻素抑制抗肿瘤免疫，免疫治疗应避免使用大麻素类药物

免疫治疗如免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint blockade，ICB）等目前已在多种肿瘤的治疗中展示出了显著的抗肿瘤作用，给患者带来了福音。然而，患者响应率低、容易产生耐药是目前ICB遇到的瓶颈【1】。联合治疗作为能够快速提高ICB治疗效果的方法，正在被广泛研究。目前有超过4000个临床试验正在测试不同药物与ICB联合的治疗效果。虽然部分联合治疗显著提高了ICB的治疗效果，如化疗与ICB的联合，但联合用药也导致了毒性的叠加和更多不良事件的发生，使得各种治疗副作用的药物在联合治疗中广泛使用【2】。但是这些辅助药物在治疗副反应的同时，也可能会干扰ICB的治疗效果，因此需要明确这些辅助药物对免疫系统的影响，在免疫治疗中避免使用抑制抗肿瘤免疫反应的药物，改善免疫治疗的临床效果。

2022年4月6日，中山大学肿瘤防治中心周鹏辉及广东省实验动物监测所李文德课题组在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为Cannabis suppresses antitumor immunity by inhibiting JAK/STAT signaling in T cells through CNR2的研究论文。该研究发现用于治疗化疗引起的恶心和呕吐的药物Nabilone和Dronabinol的主要成分THC（∆9-tetrahydrocannabinol，∆9-四氢大麻酚）降低了PD-1抗体的治疗效果。而体内的内源性大麻素anandamide（AEA）也表现出相同的效果，并且肺癌患者血清中较高水平的AEA与患者生存率负相关。该研究发现THC和AEA通过大麻素受体CNR2破坏了肿瘤特异性T细胞的功能，抑制CD8+ T细胞抗肿瘤免疫反应。为了进一步明确CNR2抑制CD8+ T细胞抗肿瘤免疫反应的下游机制，作者构建了表达FLAG标记的Cnr2基因敲入小鼠模型，发现CNR2通过结合JAK1抑制下游STAT信号通路，进而抑制CD8+ T细胞激活，降低CD8+ T细胞抗肿瘤效果。该项研究揭示了内源性大麻素系统（Endogenous cannabinoid system，ECS）介导的抑制CD8+ T细胞抗肿瘤免疫的新机制，研究结果表明在免疫治疗过程中应避免使用大麻素类药物。

THC是植物大麻中的一种大麻素，两种THC药物nabilone和dronabinol已被FDA批准用于治疗癌症患者因化疗引起的恶心和呕吐【3】。已有文献报道THC会抑制炎症并控制肿瘤细胞的生长【4】，但是THC是否会影响免疫治疗尚不清晰。研究者发现在小鼠MC38结肠癌或B16黑色素瘤的肿瘤模型中，THC加速了肿瘤的生长，并显著降低了PD-1抗体的治疗效果，提示THC可能削弱了PD-1抗体所触发的抗肿瘤免疫应答。分析肿瘤中的免疫细胞发现：THC联合PD-1抗体导致肿瘤浸润CD8+ T细胞的含量大幅下降，胞内因子IFN-γ的表达显著降低，表明THC抑制了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而降低了PD-1抗体的作用。（图1）

图1. THC抑制T细胞抗肿瘤免疫反应

人体的内源性大麻素系统（ECS）是一个由内源性大麻素、大麻素受体和催化内源性大麻素形成和降解的酶组成的复杂网络，参与调节多种机体功能。人体产生的内源性大麻素，与大麻植物中的大麻素具有相似的结构，采用类似的方式作用于大麻素受体，通过调节ECS发挥功能。研究团队发现内源性大麻素AEA同样显著促进了MC38和B16两种肿瘤的生长，降低了PD-1抗体的治疗效果，提示ECS同样可以抑制了T细胞介导的抗肿瘤免疫（图2）。

图2. 内源性大麻素AEA降低PD-1抗体的治疗效果

在ECS中已鉴定出两种大麻素受体，大麻素受体1（CNR1）和大麻素受体2（CNR2）。其中CNR1主要在中枢神经系统中表达，主要调解调节神经功能与心理活动等。而CNR2的主要在免疫系统中表达，参与免疫功能调控。THC和AEA是CNR2的选择性激动剂。为了研究CNR2在抗肿瘤免疫应答中的作用，研究者构建了CNR2-Flag-IRES-EGFPflox/flox基因敲入小鼠，既可以通过EGFP示踪CNR2在细胞中的表达水平，还可以通过与CD4Cre小鼠杂交，获得在T细胞中条件敲除Cnr2的小鼠（Cnr2CKO）。研究者发现，在三种小鼠肿瘤模型中，敲除Cnr2均显著抑制了肿瘤的生长，延长小鼠的生存时间，提示敲除Cnr2可增强T细胞的抗肿瘤功能。（图3）

图3. Cnr2缺失促进T细胞介导的抗肿瘤免疫

为了进一步探索CNR2如何调节CD8+ T细胞功能，作者通过RNA-seq测序、IP/MS、免疫共沉淀实验以及Western blotting等一系列实验发现：CNR2与JAK1结合并抑制其下游STAT信号传导。表明大麻素通过CNR2下调T细胞中的JAK1-STATs信号通路，从而抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫，发现了一个CNR2抑制T细胞功能的新机制。

大麻由于其精神刺激和致幻成瘾作用，在欧美人群，尤其是青少年人群中的吸食比率高。同时，大麻也被用于晚期癌症患者的止痛、化疗的止吐、和提高食欲等医疗用途。周鹏辉教授团队报道的该研究结果表明：大麻素可以通过直接抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，从而加速肿瘤的进展，降低免疫治疗的效果。因此在肿瘤免疫治疗时应避免使用大麻和含有THC的药物。

中山大学肿瘤防治中心熊昕昕为本文的第一作者。中山大学肿瘤防治中心周鹏辉教授及广东省实验动物监测所李文德教授为本文的共同通讯作者。

中山大学附属肿瘤医院是我国成立最早的四所肿瘤医院之一，学科地位、综合实力居全国肿瘤专科医院前三甲。中心拥有肿瘤学国家重点学科、华南肿瘤学国家重点实验室，科研和临床实力雄厚。周鹏辉课题组专注于基础研究与临床应用相结合的肿瘤免疫治疗转化研究，并取得了优秀的成果。课题组近期招聘博士后和专职科研人员，提供前沿的课题方向和具有竞争力的薪酬，课题组气氛融洽，欢迎有兴趣的同学通过电子邮件和PI作进一步交流。

https://www.nature.com/articles/s41392-022-00918-y

制版人：十一

参考文献

1. Pardoll DM. (2012). The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.Nat Rev Cancer12:252-64.

2. Wang DY, JE Salem, JV Cohen, S Chandra, C Menzer, F Ye, S Zhao, S Das, KE Beckermann, L Ha, WK Rathmell, KK Ancell, JM Balko, C Bowman, EJ Davis, DD Chism, L Horn, GV Long, MS Carlino, B Lebrun-Vignes, Z Eroglu, JC Hassel, AM Menzies, JA Sosman, RJ Sullivan, JJ Moslehi and DB Johnson. (2018). Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis.JAMA Oncol4:1721-1728.

3. Pagano C, G Navarra, L Coppola, G Avilia, M Bifulco and C Laezza. (2022). Cannabinoids: Therapeutic Use in Clinical Practice.Int J Mol Sci23.

4. Kramer JL. (2015). Medical marijuana for cancer.CA Cancer J Clin65:109-22.

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