国产新冠口服药为什么还不批？

随着疫情不断教育着国内群众，新冠口服药的每一次临床动向，无不牵扯着整个行业的神经，尤其是二级市场。

3月24日晚间，一家券商组织了真实生物新冠口服药的临床进展会议，在第二天直接掀起了一股阿兹夫定产业链涨停潮。仿佛药还在实验室里没出来，相关公司的利润就已经全部到手了。在一个风口赛道里，二级市场里的疯狂追赶，就是如此纯粹和确定。

在投资社区里，不少股友像谈日常词汇一样讲着3CL和RdRp的不同病毒抑制路径；在各种微信群里，有成员仔细拆解了新冠口服药的复杂化学合成路径；在各种互动平台上，分析师们测算每一款药对上下游相关公司的利润贡献……这场二级市场的狂欢，源自于中国新冠口服药的审批越来越被有关部门提上日程。

早在2022年2月12日，在中国新增感染者只有101人、且绝大部分都是境外输入者时，国家药监局批准了辉瑞新冠口服药Paxlovid。那时，制药圈内人士甚是惊讶：感染者那么少，用给谁？难道是要放开国门？没有人会想到，一个半月后的此刻，它却派上了用场。

传播最快的新冠毒株奥密克戎，在2022年的2、3月份在中国大规模传播，将中国持续数月每天只新增几十确诊病例的平静局面被打破。

3月份，中国本土感染者近8万，吉林、上海纷纷破防。

当奥密克戎破防已建立疫苗屏障的世界后，让大家意识到新冠病毒并不是一成不变的。在不断变化的新冠毒株面前，没有能够阻止病毒突破性感染的完美疫苗，当初被认为可有可无的新冠治疗用药一下子、或许在未来，都将炙手可热。

防控新冠最重要的武器变成新冠口服药。

Paxlovid以2300元一盒的价格，开始在吉林、浙江、广东等地投入使用。2300元，已经比美国的530美金低，但在国内医保“保基本”的语境里，显然不适合，尤其是一旦出现规模性感染带来的巨量新冠患者。这个背景下，中国自己的新冠口服药的重要性也日益凸显。

其实，国内的新冠治疗药物起步不算晚——已有17款小分子新冠药物在紧急研发中，其中君实生物、开拓药业、真实生物的口服药已进入临床三期试验。但是，目前大多数在研的产品，都遇到了一个瓶颈，那就是临床终点的问题。

多位参与新冠口服药研发的企业和业内人士表示，新冠口服药三期临床的国家药监局审批标准，依旧是以症状改善为“临床终点”，尤其是“降低低重/危重患者的死亡率”，而当病毒毒株发生变化，奥密克戎的感染使得感染人群大多是无症状感染者和轻症，重症和住院人数占比极少——使得当下在中国的临床试验进行得极为艰难。

一度有专家呼吁将“降低病毒载量”这一指标作为主要的临床终点，但这一指标又过于简单，有时病毒载量和减轻症状之间的联系没有那么绝对。

防控专家吴尊友在前不久一次讲话中明确否决了这一做法：“病毒载量不属于三期临床试验的主要指标，三期临床试验指标的选择应当还是取决于对疾病严重情况的观察。病例在国内外都可以获得，需要与医院、医生进行联系合作。临床难做不应该是药监局降低审评标准的理由。”

如何在新冠治疗药物的评审上找到一种“降低病毒载量”和“减轻症状”之间的平衡，根据最新毒株奥密克戎的特点，进行药审思路的“与时俱进”，或许是下一步中国新冠口服药诞生的关键。

到哪里去找“住院患者”？

“辉瑞和默沙东的新冠口服药赶上了一个好时机。”一位在海外几乎同时和辉瑞开展新冠治疗药物研发的科学家说道。

在去年底先后获批的辉瑞和默沙东的新冠口服药，都是在2020年3、4月份开展临床一期试验的；在2021年7月份，前后开展临床三期试验。

对于制药人来说，这个“好时机”意味着新冠感染人群没有被疫苗、病毒变异等因素影响。在临床试验过程中上，不管是从人群选择，还是临床终点的选择，都会更“清晰、简介、容易”一些。

辉瑞和默沙东的幸运在于，它们开展新冠口服药临床试验时，新冠疫苗在美国还没有大规模接种，直到2021年7月份，美国打完两针疫苗的接种率刚过30%。

当时的新冠病毒还没有产生像奥密克戎那样的变种，新冠原始病毒和2021年6月开始攻陷美国的Delta变种，在美国特定的人群中导致的住院率和重症率都较高。因此，FDA对新冠治疗药物的审批，也很严格地在三期临床时以“疗效”为主要终点。

具体到“疗效”，辉瑞的临床测量目标都包含住院患者在医院和重症监护室停留的天数、死亡患者的比例。而“病毒载量”是否下降的指标，虽然也包含在内，但不是重要指标。

这意味着，在新冠病毒尚未变异成奥密克戎时，美国FDA对新冠治疗药物的审评标准，和最终通过在意的数据，还是需要降低新冠患者的死亡率和降低住院患者的治疗时间——这有一个前提，需要有足够的住院患者。

但从2021年7月之后，当美国约一半人接种了第一针新冠疫苗后，变化出现了。去年7月上旬，即使美国Delta突变株的增加，使新病例增加了19%,但住院率和死亡率分别下降了6%和29%。

这说明， mRNA疫苗的接种，在降低人群感染率和重症、死亡率上有着令人惊艳的效果，但它却“不太像疫苗”，反倒部分承担了新冠治疗药物的作用。“它不能百分百阻断感染，但是降低接种人群得新冠的症状恶化。”一位科学家坦言。

新冠疫苗的“介入”，让新冠治疗药物一度进入了一种可有可无的尴尬。

如果按照降低住院人数住院天数和降低死亡的审评标准，2021年7月后，在疫苗接种率高的国家，尤其是美国，已没有足够多的住院患者可供招募。

开拓药业一度陷入到这种“时机不对”的尴尬中。它的新冠治疗药物普鲁克胺，在巴西的研究试验取得了几乎和默沙东、辉瑞一样优异的临床试验数据后，却在美国进展不顺。

普鲁克胺是在去年3月份在美国开展III期临床试验的，那时美国的第一针疫苗接种才刚刚开始。和之后开始III期的辉瑞只选择没打过疫苗、且有足够危重人群入组的情况不一样的是，它的临床试验范围选择了“全人群”。

当时FDA一度问过，是否将接种过疫苗的人群排除在外，开拓团队想了一下拒绝了。“我们认为，全人群更能反映未来真实世界的药物治疗需求。”一位当时参与这项临床试验的专业人士谈到。

而“全人群”的试验设计，没有设置有基础病和未打疫苗的限制，大大增加了治疗组和对照组做出显著差异的难度。12月底，开拓药业宣布，普鲁克胺治疗轻中症非住院新冠患者三期临床中期结果：未达到统计学显著性。

如今，普鲁克胺在美国的III期临床试验已经完成，将于4月份公布最后的试验结果。“从已有数据来看，结果应该是偏向乐观。”一位了解进展的人士透露。

因为国内外防疫政策地不同，辉瑞和默沙东地新冠口服药都能很顺畅地把三期临床做完，反倒是国内的相关产品研发药企，临床基本都需要拉到海外去开展，光沟通的成本，就花去了本土企业不少精力。

但不管如何，辉瑞和默沙东赶上了没有疫苗、有疫苗后Delta变种带来的住院患者增加的窗口期，最终做出了通过FDA审评的新冠治疗药品。

此外，像辉瑞这种大公司的规模和实力也促成它敢在“窗口期”内完成试验。辉瑞在全世界开了四五百家中心，一个中心选择一两个人就可以完成试验。在这一点上，它远超和它同期开展临床试验的小公司。

“难产”的中国新冠口服药

一直以来，国家药监局审评新冠治疗药物和早期美国FDA的审评思路一致，以“症状改善”为临床终点。这几乎让新冠药物的临床成了填空题。

按照2022年2月17日，CDE发布的《新冠药物的临床指导原则》，在“有效性终点”的设计上，依旧是按照包括“住院或死亡患者比例”“恢复时间”等症状改善的终点。如果不按照“症状改善”的指标做临床终点，基本不会被获批做三期临床。

在中国，进入三期临床的新冠治疗药物有开拓药业的普克鲁胺（于2月10日完成三期中国首例入组）、君实生物的VV116（3月16日三期完成首例给药）还有近期被认为可能最早获批的真实生物的阿兹夫定。

其中，君实生物的VV116是针对中重症新冠肺炎患者的三期临床试验的主要测量目标，是按照“进展为重症的比率和死亡率”的疗效为主。而“病毒载量下降”，只是几个次要测量目标之一。

多位专家认为，如果按照君实宣称的1800-2000例的轻中症病人、600多例中重度病人入组人数，这“很难实现”。就算在疫情比较严重的吉林，所有的住院人数也远达不到这个数字（600名）。

开拓药业的三期临床终点设计也以“症状改善”为主。因此，它们面对同样的困境：感染奥密克戎毒株的患者大多是以无症状感染和轻症为主，住院患者极少，直接增加了以“住院天数、死亡率”为主要指标的临床设计的难度。

一位参与研发新冠口服药的专家提到自己曾和国家药监局相关人士沟通，希望根据新冠毒株的变化，改变审评思路。但对方表示为难：审评思路根据《新冠药物的临床指导原则》制定，不可能随意更改。

但事情似乎有所转机。

从3月下旬开始，关于阿兹夫定即将获批的消息不断传来。它在中国（轻症）、俄罗斯（中重症）和巴西（中重症）做的临床，即将在4月份即将揭盲；甚至有媒体称药监局将于近期对它进行上市评审。这也带来了阿兹夫定一些供应链的上市公司股价大涨。

不过，在近期流传的一份“真实生物新冠药物专家会议录音中”，阿兹夫定在国内进行的新冠轻症治疗的临床终点只提到了“病毒载量”，这引起相关领域专家们的疑虑。

毕竟，中国CDE对于新冠口服药的审批终点并没有松口，而且如果以相对容易衡量的“降低病毒载量”为主，那么将有一批新冠治疗药物获批。不过，相关专家表示：“阿兹夫定还没有公布三期临床的具体情况，在“病毒载量”之外，很可能也有以改善症状为主的指标。”

但由于它强调的在中国的三期临床以轻症人群为主，那么轻症人群的症状改善指标如何设定的？轻症患者里有多少临床增量空间？这些临床增量值不值得药监局为其盖章？业内人士都在等待它最终公布的结果。

截至目前，唯一获批的中国新冠治疗药物只有腾盛博药的新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法（此前称 BRII-196/BRII-198 联合疗法）。它于12 月 9 日，获中国药品监督管理局（NMPA）的上市批准。

腾盛博药的新冠治疗药物在中国的获批，在一些业内人士看来，具有偶然性。

“它的此次获批是基于美国国立卫生研究院（NIH）支持的 ACTIV-2 的 3 期临床试验数据。这在中国被称为‘科学性临床’，而不是‘注册性’临床。注册性临床是由公司发起的、由药监部门同意的临床，在中国审评药物需要经过‘注册性’临床。”

有专家猜测，当时腾盛博药药物的获批，因为有传言说“它会通过FDA的EUA审评”，可能加速了它在中国的审批过程。而2021 年 10 月，腾盛博药已完成向FDA提交的安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的紧急使用授权申请，但现在依旧未有结果。

审评标准：只“病毒载量”够吗？

随着奥密克戎毒株成为新冠毒株的“主力”，临床试验结果达到原有的新冠口服药的审评标准，似乎变得越来越难——这个难题不仅发生在中国，在美国、日本也遇到同样的挑战，但美国和日本的评审思路，也在发生变化。

2022年2月11日，美国FDA宣布批准礼来新冠中和抗体Bebtelovimab的紧急使用授权（EUA），虽然Bebtelovimab在三期临床终点的标准上，设计了“症状缓解”的时间，但最终通过审评时，却是在未达到“统计学显著差异”的情况下，实际上应该是FDA降低原有标准通过了评审。

而且Bebtelovimab只做了一个二期就获批，FDA在已经有可选的抗体和小分子药疗法基础上，新批了一款单抗疗法，不得不说这其中有一些标准的“降低”。

无独有偶，前一段被疯传“100%消灭新冠病毒”的日本盐野义的S-217622，实际上只公布了针对轻度/中度症状的感染受试者的2b期临床结果。重要的是，在症状改善方面，主要终点未达到，数据结果也不具备统计学差异。虽然还没得到正式生产批准，但在日本已经签了供应订单，业内人士认为其很快就会获批。

虽然目前国内新冠疫情处于局部爆发状态，但都是没办法提前预测的。药企的临床布局需要有一套完整的设计和申报流程，而在国内这种“波段式”爆发的紧急状况下，并没有太好的条件去给到新冠药物研发企业去参与布局。

曾在GSK、默沙东工作多年的药理及药物安全学家曾皓宇认为，“降低病毒载量”这一指标，对于高传染性、低住院率和重症率的奥密克戎毒株是具备重要意义的。

他认为：“降低病毒载量这一指标，在阻断社区传播上很重要。感染奥密克戎毒株的很多人是无症状感染者或轻症，改善症状的指标意义有限。但降低病毒载量到无法传播的水平，非常适合现阶段中国的防控思路。”

但另有专家提到了只将“降低病毒载量”是一个让审评专家感到过于简单的指标。“每个人的个体情况不同，有的人病毒载量低，但症状严重；而有的人恰恰相反。”审评专家希望在降低病毒载量外，还是需要对症状的减轻设计相关指标。

而新冠口服药三期临床“症状减轻”的指标的调整，随着新冠毒株的变化，成为了一个新挑战。

当新冠不再是一种致死率高的传染病，那么将“死亡率、住院天数”这些指标设计为临床终点的主要目标，将意味着获批难度极大；如何挑选既能够改善症状，又符合现在新冠毒株特点的新的指标，将成为下一步中国新冠治疗药物获批的关键。

王晨丨撰文

高翼丨编辑