导读
近日，上海交通大学张万斌教授课题组首次报道了镍/铜催化醛亚胺酯的不对称苄基化反应，并以高收率（高达90%）和优异的对映选择性（高达99%ee）获得了一系列含有苄基取代的α-季碳氨基酸衍生物。同时，通过相关的实验和理论计算研究表明，η3-苄基镍中间体的强亲电性对于高反应性至关重要，并使反应能够在无碱的条件下顺利进行。此外，该策略还可用于细胞粘附抑制剂BIRT-377类似物以及NK1受体拮抗剂PD154075和CCK-B受体拮抗剂CI-988关键中间体的合成。文章链接DOI：10.1002/anie.202203448
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近年来，双金属催化在不对称合成领域备受关注。理想情况下，双金属催化体系能够有效的改善反应的效率和立体选择性。目前为止，这些双金属催化体系主要集中在稀有贵金属（RPM）/稀有贵金属（RPM）和稀有贵金属（RPM）/地球含量丰富金属（EAM）的组合（Scheme 1A）。从催化反应性、成本和生物安全性的角度考虑，基于EAMs手性催化剂的开发已成为一个极有吸引力的研究领域，但仅有相对较少的研究。
钯催化苄基取代反应是构建C-C和C-X（N，O，S）键一种简单且高效的方法。尽管与η3-烯丙基钯具有相当的等电子特性，但由于氧化加成/去芳构化过程所需的能量相对较高，导致其在不对称领域的研究相对较少（Scheme 1B）。与钯催化剂相比，镍催化剂具有一些独特的性质，如硬度、易于氧化加成和较低的电负性等，从而可实现一些更具挑战性的转化。例如，通过镍催化可实现一些低反应性底物（芳基氯、苯酚衍生物等）的交叉偶联反应。然而，对于镍催化不对称苄基取代反应尚未被报道（Scheme 1B）。
基于对双金属催化的研究，作者设想，是否可通过手性铜/镍双重催化体系，实现不对称苄基化反应（Scheme 1C）。同时，苄基取代的季碳氨基酸衍生物广泛存在于各类生物活性分子中（Figure 1）。此外，配体和底物之间的非共价相互作用对烯烃不对称加氢官能团化和氢化的反应性和立体选择性具有一定的影响。考虑到双金属催化体系精细且独特的三维空间结构，通过两种手性金属催化剂和底物之间的弱相互作用，将有利于铜/镍催化不对称苄基化反应。 下载化学加APP，阅读更有效率。（ ）
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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首先，作者以碳酸苄基甲酯1a与醛亚胺酯2a作为模型底物，进行了相关不对称苄基化反应条件的筛选（Tables 1-2）。当以Ni(COD)2与[Cu(CH3CN)4]PF6作为催化剂，L14与L7作为配体，在THF溶剂中反应，能以83%的收率和98%ee获得产物3aa。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 3）。首先，一系列（非）天然氨基酸衍生的醛亚胺酯底物，均能够顺利进行反应，获得相应的产物3aa-3am，收率为42-88%，ee为81-98%。值得注意的是，各种环状亚氨基酯也可与1a顺利反应，获得相应的产物3an-3ar，收率为54-85%，ee为89-98%。其次，不同取代的萘基以及含有杂芳基取代的碳酸酯，均与体系相容，获得相应的产物3ba-3ka，收率为50-90%，ee为89-98%。此外，该策略还可用于天然产物L-乙基-(-)-乳酸和药物(S)-(+)-布洛芬衍生物的后期修饰，如3la与3ma。然而，当以碳酸苄基甲酯为底物时，反应未能进行，如3na。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 2）。首先，通过Ni/Cu和Pd/Cu催化体系的相对反应性研究发现，Pd/Cu催化体系需在50 oC下加入1.0当量的Cs2CO3才能顺利反应，而Ni/Cu催化体系可在室温无碱条件下顺利反应，从而表明Ni/Cu催化体系具有更高的反应性（Scheme 2A）同时，通过对Ni/Cu和Pd/Cu催化体系初始反应速率的监控，进一步证明了上述的现象（Scheme 2B）。其次，为了进一步了解上述的差异性，作者还进行了相关的理论计算研究（Schemes 2C-2D）。计算结果表明，苄基镍中间体较高的亲电性和镍/铜配合物之间的非共价相互作用使得反应能够在室温无碱条件下顺利反应。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，克级规模实验，同样能够以72%收率和98%ee得到产物3aa（Scheme 3A）。其次，3aa可转化为吡啶噁唑啉型配体5、二肽6、乙内酰脲7和硫代乙内酰脲8（Scheme 3B-3C）。其中，化合物7和8是BIRT-377的类似物（一种用于治疗炎症和免疫系统疾病的强效抑制剂）。此外，3fa通过简单水解可合成NK1受体拮抗剂PD154075和CCK-B受体拮抗剂CI-988的关键中间体9（Scheme 3D）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：上海交通大学张万斌教授课题组首次实现了镍/铜催化前手性醛亚胺酯的不对称苄基烷基化反应。其中，两种地球含量丰富手性金属催化剂的组合，对于反应至关重要。同时，理论计算研究表明，η3-苄基镍中间体的强亲电性可提高反应的效率，并使反应能够在室温无碱的条件下顺利进行。值得注意的是，该策略还可用于BIRT-377类似物以及受体拮抗剂PD154075和CI-988关键中间体的合成。
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