星形胶质细胞代谢异常参与智力障碍疾病的机制

近日，厦门大学医学院神经科学研究所王鑫教授团队在Molecular Psychiatry杂志发表题为Metabolic reprogramming in astrocytes results in neuronal dysfunction in intellectual disability的研究成果，发现智力障碍相关基因SNX27突变可通过诱导星形胶质细胞代谢重编程而损伤认知功能，并提出通过生酮饮食恢复星形胶质细胞能量代谢可以减轻认知损伤。

智力障碍是一种神经发育性疾病，表现为事物概念理解、社会交互能力和生活适应技能等方面的缺陷，常见于唐氏综合征等疾病，同时也是一些罕见病（如Rett综合征、脆性X综合征等）的伴随症状。然而，目前智力障碍的致病机理仍不清楚，更缺乏有效的干预方法和治疗药物。以往对智力障碍机制和治疗方面的研究更加关注神经元的功能缺陷，而对于胶质细胞的参与作用却少有涉及。星形胶质细胞作为中枢神经系统中数量最多的细胞类型，通过糖酵解分泌乳酸，为神经元代谢供应能量；同时，星形胶质细胞还参与调控突触递质的摄取和释放，对神经元活性和突触功能维持发挥重要作用。对于星形胶质细胞的功能研究将从新的视角理解智力障碍疾病的致病机理。

王鑫教授团队长期致力于智力障碍疾病的分子机制和治疗靶点研究，其先前工作发现分选蛋白SNX27缺失导致唐氏综合征患者的神经功能障碍【1】，提示SNX27在神经系统中的关键作用。此外，遗传学研究已发现多个智力障碍相关的SNX27基因突变，例如SNX27 c.592C > T（p.R198W）突变【2-4】，提示SNX27是认知障碍疾病的重要调控因子，在大脑学习认知机制中发挥重要作用。

为了阐明SNX27突变引起智力障碍的作用和机制，研究团队构建了智力障碍相关的SNX27p.R196W（对应人的R198位点）突变小鼠模型，发现SNX27p.R196W突变小鼠可以很好地重现智力障碍患者的认知损伤表型，包括发育迟缓、神经元突触丢失和功能障碍以及认知缺陷。结合转录组学和代谢组学等多维组学技术，研究团队发现SNX27 p.R196W突变促使星形胶质细胞出现代谢异常表型；研究团队进一步通过代谢生化检测和分子细胞学实验发现SNX27 p.R196W突变导致星形胶质细胞糖酵解功能受损，糖酵解产物乳酸分泌不足，导致星形胶质细胞对邻近神经元能量供给匮乏。

图1. p.R198W突变破坏SNX27蛋白亚细胞定位

机制上，SNX27 p.R198位于SNX27蛋白PX结构域保守区，结合结构生物学技术，研究团队发现p.R198W突变几乎完全破环了SNX27 PX结构域与早期内体上磷脂酰肌醇3-磷酸（PI(3)P）的结合，从而使得SNX27蛋白无法正常定位于早期内体，进而干扰葡萄糖转运子GLUT1从早期内体运输到星形胶质细胞膜表面，减弱星形胶质细胞对葡萄糖的摄取和糖酵解反应。回补GLUT1可以恢复SNX27 p.R196W星形胶质细胞糖酵解，逆转神经元能量匮乏和功能缺陷。

有趣的是，研究团队发现补充乳酸或生酮饮食可以恢复SNX27突变小鼠神经元线粒体能量代谢，并逆转SNX27突变小鼠的认知功能缺陷。生酮饮食作为饮食疗法，被用于临床儿童难治性癫痫的治疗已有数十年历史。作为一种低碳水化合物饮食方式，生酮饮食可以在体内产生酮体，可作为葡萄糖的替代能源被神经元高效利用。该研究表明对于星形胶质细胞葡萄糖代谢缺陷相关的智力障碍疾病，生酮饮食可能作为一个新的治疗策略。

图2. 星形胶质细胞代谢重编程导致智力障碍

该研究发现了新的智力障碍相关SNX27基因突变c.592C > T（p.R198W）在星形胶质细胞代谢重编程中的作用，提出了智力障碍中星形胶质细胞和神经元相互作用的新的分子机制，并为通过恢复星形胶质细胞的代谢功能治疗智力障碍疾病提供了潜在途径。

该研究工作由厦门大学医学院博士生张海彬和郭田田、助理教授郑秋阳、生命科学学院博士生张士军完成主要研究工作，为文章的共同第一作者。

王鑫，厦门大学医学院神经科学研究所教授、博士生导师，国家自然科学基金优青项目获得者（2018年），福建省闽江学者特聘教授，厦门市首届杰出青年人才。王鑫教授课题组主要致力于神经系统疾病的致病机理和药物靶点探索。近年在Nat Med、Natl Sci Rev、J Clin Invest、Mol Psychiatry、Sci Adv、PLoS Biol等国际知名学术期刊发表研究论文30余篇。王鑫教授课题组因工作需要，热忱欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考厦门大学医学院王鑫教授课题组研究生。

简历投递（有意向者，请将个人简历等材料发至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01521-x

制版人：十一

参考文献

1. Wang X, et al. Loss of sorting nexin 27 contributes to excitatory synaptic dysfunction by modulating glutamate receptor recycling in Down's syndrome.Nat Med. 2013;19(4):473-480.

2. Damseh N, et al. A defect in the retromer accessory protein, SNX27, manifests by infantile myoclonic epilepsy and neurodegeneration.Neurogenetics.2015;16(3):215-221.

3. Lelieveld SH, et al. Meta-analysis of 2,104 trios provides support for 10 new genes for intellectual disability.Nat Neurosci.2016;19(9):1194-1196.

4. Parente DJ, et al. Sorting nexin 27 (SNX27) variants associated with seizures, developmental delay, behavioral disturbance, and subcortical brain abnormalities.Clin Genet.2020;97(3):437-446.

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