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肿瘤新药研究火热，新进展层出不穷，但由于常常缺乏头对头比较，我们往往通过间接比较设计相近的研究来「大概判断」不同治疗方案的优劣。中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）可以直观地用时间参数体现患者的生存获益程度，是常用的临床评价指标。
那么问题来了，如果A/B两种治疗方案，临床研究中的A方案已经获得了明确的中位PFS而临床研究中B方案的中位PFS尚未达到，那么在这种数据尚未成熟的情况下除了比较中位PFS/OS，还有什么指标可以帮助我们更客观地评价两种药物疗效？
当中位值（PFS/OS）尚未成熟无法进行比较时，风险比（HR）则可以为我们提供另一个比较的维度
各个临床研究开展情境各不相同，有点类似于在冰雪越野赛中，每个赛道的条件不一样，每位选手的速度不一样，不能直接对比，但是如果看被观察选手，跟某一个固定选手拉开差距的大小，就能评判这位选手的能力强弱（HR越低获益越高）。
先来看一个乳腺癌领域的例子：
对比T-DXd和标准二线治疗恩美曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效的DESTINY-Breast03研究[1]公布了爆炸性结果。两组中位PFS分别是NR vs 6.8个月（HR 0.28）。尽管T-DXd的中位PFS尚不可知，但凭借超低的HR值已经斩获欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性乳腺癌指南、NCCN乳腺癌指南和第6版晚期乳腺癌国际共识指南3大指南一致推荐，一跃成为HER2阳性晚期乳腺癌优选二线治疗。
因此PFS在尚未成熟的时候，HR值就是强有力的循证医学证据，可应用于对临床选择的指导。
类似的情况也可以在以有「钻石突变」之称的ALK融合非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中看到。
几种已获批或在审评审批中的ALK-TKI药物之间并未进行过头对头直接比较，哪种药物一线疗效更佳是临床关注的问题。
ALEX研究[2,3]显示二代TKI阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK重排晚期NSCLC患者的盲审独立评估委员会（BICR）评估中位PFS分别是25.7个月 vs 10.4个月，而CROWN研究[4]显示三代TKI洛拉替尼和克唑替尼一线治疗的中位PFS分别是未达到（NR） vs 9.3个月。在其中一种治疗方案的中位值还没有达到的前提下，HR值就成为一个相对更可参考的疗效评价指标。
图1.两种治疗方案的中位PFS比较（非头对头研究，数据无法直接对比）
为什么说风险比（HR）可以很好地解决不同药物间不同研究设计下疗效对比的问题呢？
其一，HR值是指治疗组和对照组疾病进展或死亡等事件发生几率的比值，代表了和对照组相比的相对获益[5]。
其二，HR值主要通过Cox比例风险回归模型分析得出，提供了研究期间试验组和对照组之间风险率比值的估计值，其中风险率指的是研究中各组在短时间间隔内发生终点事件的患者比例。也就是两组患者疾病发生进展的速度比值。
为了更好地理解，我们来类比一下：
A和B两个人参加冰雪越野赛，出发的时候食物装备相同，但是A缺乏规划，消耗食物快，很快就没有补给了，可能没有到终点就退出了，而B能良好规划能量分配，消耗食物慢，最终在越野赛中坚持的距离更长。
相应的，一名晚期ALK+NSCLC患者，「食物消耗」速度会明显加快，因此生命长度明显更短，如果治疗措施有效，则必然可以减慢「食物消耗」速度。
在随机对照研究中，如果试验药物比对照药物更有效，那么试验组的患者HR要比对照组低，即进展/死亡速度更慢，也就是试验药物更能显著降低事件（进展/死亡）发生风险。HR值越低，则降低事件（进展/死亡）发生风险的获益就越大。
图2.HR值类比示意
HR值即某时刻存活的人在该时刻的终点事件发生率。
HR值>1，则干预是事件发生的促进因素；
HR值<1，则干预是事件发生的阻碍因素；
HR值=1，干预无影响。
HR值越小，则干预因素起到的作用越大，阻碍某事件（进展/死亡）发生的概率越高。
因此，HR值的可参考价值在于：
1.适合间接比较：PFS和OS都只能跟同类型研究进行比较。而HR值通过多变量Cox比例风险回归模型调整去除混杂因素的影响，适合进行组间接对比，可跨研究甚至跨病种进行比较。
2.全面准确：PFS和OS都是生存曲线上的一个点，而HR值纳入了时间，是一个持续性时间下的结果，总结了整个研究期间的治疗效果，反映治疗过程中任何时间点的相对风险，因此全面和准确[5,6]。
简言之，HR值总结了RCT整个持续时间内的治疗效果，不仅比较了两组之间患者发生疾病进展的速度，更涵盖了整个KM生存曲线中的所有信息，提供了治疗组之间相对疗效的估计值。
综合以上分析，HR值统计学概念的引入很好地解决了不同药物间接疗效对比的问题。
用HR值比比看，不同药物的疗效哪一种更优？
让我们再使用HR值来对比一下不同ALK-TKI的疗效吧：
ALEX研究与CROWN研究都是全球多中心的大型三期临床研究。在ALEX研究中，阿来替尼对比克唑替尼的BICR评估PFS HR为0.50，表明在整个试验过程中，相较于克唑替尼，阿来替尼可以使疾病进展或死亡风险降低50%。而洛拉替尼对比克唑替尼的PFSHR低至0.28，表明治疗全程洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著降低了72%，获益更为突出[1-3,7-10]（表1）。
表1.ALK-TKI一线治疗Ⅲ期研究PFS结局（非头对头研究，数据无法直接对比）
在靶向治疗和免疫治疗研究进展层出不穷的今天，由于缺乏头对头的直接对比，仅直接比较不同研究的中位值显然是不够科学的，我们更应该综合HR值进行评估，可以相对更全面地评估不同研究间不同药物的可能差异，从而为我们制定治疗决策提供更充分的参考。
参考文献：
[1].PetersS,etal.AlectinibversusCrizotinibinUntreatedALK-PositiveNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.2017;377(9):829-838.
[2].CamidgeDR,etal.UpdatedEfficacyandSafetyDataandImpactoftheEML4-ALKFusionVariantontheEfficacyofAlectinibinUntreatedALK-PositiveAdvancedNon-SmallCellLungCancerintheGlobalPhaseIIIALEXStudy.JThoracOncol.2019;14(7):1233-1243.
[3].ShawAT,etal.First-LineLorlatiniborCrizotinibinAdvancedALK-PositiveLungCancer.NEnglJMed.2020;383(21):2018-2029.
[4].CortesJ,KimSB,ChungWP,etal.TrastuzumabDeruxtecan(T-DXd)vsTrastuzumabEmtansine(T-DM1)inPatientsWithHER2+MetastaticBreastCancer:ResultsoftheRandomized,Phase3StudyDESTINY-BREAST03.ESMO2021LBA1.
[5].安胜利,姜立.正确理解临床试验中的风险比.循证医学.2010;10(3):186-187.
[6].BarracloughH,etal.Biostatisticsprimer:whataclinicianoughttoknow:hazardratios.JThoracOncol.2011;6(6):978-982.
[7].NakagawaK,etal.Finalprogression-freesurvivalresultsfromtheJ-ALEXstudyofalectinibversuscrizotinibinALK-positivenon-small-celllungcancer.LungCancer.2020;139:195-199.
[8].CamidgeDR,etal.BrigatinibversusCrizotinibinALK-PositiveNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.2018;379(21):2027-2039.
[9].CamidgeDR,etal.BrigatinibVersusCrizotinibinAdvancedALKInhibitor-NaiveALK-PositiveNon-SmallCellLungCancer:SecondInterimAnalysisofthePhaseIIIALTA-1LTrial.JClinOncol.2020;38(31):3592-3603.
[10].HornL,WangZ,WuG,etal.Phase3RandomizedStudyofEnsartinibvsCrizotinibinAnaplasticLymphomaKinase(ALK)–PositiveNSCLCPatients:eXalt3.2020WCLCPresidentialSymposium.
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