智利打过疫苗死亡率更高证明灭活疫苗无效？

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不少人在问或分享智利的死亡率。数据来源都是ourworldindata，大概内容是显示最近在Omicron暴发的智利，完全接种疫苗的人每十万人新冠死亡率比未接种疫苗的人更高，而打完增强针则又变得较低。

由于智利基础免疫绝大部分使用的是科兴灭活疫苗，而增强针绝大部分为辉瑞mRNA疫苗或阿斯利康腺病毒疫苗。有些人因此认为灭活疫苗对Omicron无效，还有人提出这是ADE导致灭活疫苗起了反作用。

之前刚发了分析灭活疫苗对Omicron防护作用的分析（），其中我并未提及智利的数据，微信与微博都有不少人追问。我在这里解释一下为什么我没有去参考智利的那些数据，以及那些解读智利数据指向灭活疫苗无效的说法有什么问题。

1. 有效性不是简单比较死亡率

智利的数据，包括一些影响力比较大的人也在传。不过传这些的人都对真实世界疫苗有效性研究的复杂性过于低估了。误以为简单比较接种与未接种人群的死亡率，就能知道疫苗是否有防护死亡的作用，是否有效。

比如这是主要被用来“证明”灭活疫苗对Omicron无效甚至起反作用的图【1】：

初看此图，我们会惊讶地发现2月底后，完成基础免疫（fully vaccinated，智利基础免疫以科兴为主）的人每十万人新冠死亡率超过了未接种疫苗的。这就被一些人拿来作为灭活疫苗无效的“实锤”。

但这种比较有一个致命的漏洞：没有考虑到未接种人群与接种人群是否在其它变量上一致。

要做疫苗在真实世界的有效性分析，都要考虑 接种与未接种人群是否具有可比性，从年龄、性别、社会经济条件等各方面都要可比。不是简单看一个粗死亡率。

2. 智利的数据真不能这么用

而且智利的情况还真不能这么简单比出死亡率。为什么呢？智利接种率太高了【2】：

把截止日期设在与死亡率最新数据相同的2022年2月27日，智利全国90%的人完成了基础免疫。

我们不妨问一个问题：这10%的人与剩下90%的人会不会有除了接种疫苗外的区别？或者说，这些 坚持到现在都不打疫苗的人，是不是有什么特殊之处？然后更进一步，这些区别是否会导致在感染风险、死亡风险上都有区别，使我们不能简单比较？

2021年9月FDA审阅辉瑞疫苗增强针的会议上就请了英国University of Bristol的Jonathan Sterne教授，专门讲在真实世界里跟踪疫苗有效性的各种问题。其中一点就是在接种率非常高时，未接种人群可能是非常特殊的【3】：

一个人选择打或不打疫苗，背后或许有复杂的多种因素影响。而 这些因素又可能直接或间接影响他（她）感染、重症的风险。在疫苗接种率不那么高时，接种与不接种的人群都有足够的多样性，淹没这些“个性”，让我们能通过人群间比较获得一个较粗略的疫苗有效性——即便如此，若要比较靠谱，还是需要做各种人群特征的平衡配对。

一旦到接种率极高时，“坚守底线”不接种的人就很可能非常特殊了。这种 特殊性可能是方方面面的，比如以色列的一些极端正统犹太教徒是坚决不打疫苗的。他们不是说光在疫苗这一点上和其他人“道不同”，而是在医疗、生活、生产上都与众不同。

此时直接比较接种与未接种的死亡率来推断疫苗有效性显然是不靠谱的。同理，智利的情况意味着不能直接靠每十万人的死亡率区别来给疫苗有效性下结论。

3. 为什么看香港

再来解释一下为什么我在之前的文章里以香港老年人数据为例说明灭活疫苗对Omicron防重症死亡应仍有一定效果。

这个也是非常粗略的比较推测，不像专业做疫苗真实世界有效性研究那样去控制各种变量。这也是为什么我在文章里只是说“佐证”。

但我选择拿香港的数据来佐证也是思考过的。有几个情况，让我觉得这样用香港的病死率数据大方向上应该是对的。

一是香港以前没有严重的疫情，社区过往感染很少，打没打过疫苗，大部分都没有自然感染获得的免疫保护。因此不存在说没打疫苗的可能过往自然感染更多，与疫苗接种人群不能比。

二是香港老年人中接种率比较低，但也不算低得离谱。在Omicron暴发前，香港80岁老人两周接种率大概30%不到一点，现在到了35%【4】：

这个比例不高，但也没低到需要担心为什么就这几个人选择了接种，是不是他们比较特殊。也就是说，接种与没接种的人区别大概率还没到完全不是一路人的地步。否则我也不会拿这个来比。

三是数据是粗病死率【4】：

基础都是感染了的人，不再涉及因行为差异感染风险的不同。当然更理想的自然是正儿八经的的真实世界研究，平衡接种与未接种人群从年龄、性别、基础疾病、社会经济条件等各方面的差异， 尽量只剩下疫苗这一个变量，看看疫苗的有效性到底如何。但这真不是我这一介草民能做的。

另外，我也考虑过死亡是滞后数据，现在比出病死率未必准确，但香港病死率的分析是一直在做，如今3000多例，以前1000多例时也比过，都是未完成两针接种的人病死率高很多。证明这个趋势是真实的，不是偶然。

而且香港老年人选择灭活疫苗的比例非常高，这样虽然有mRNA疫苗使用，但也不太可能是复必泰一己之力导致的。

即便如此，我也加入了大量免疫学数据作为参考，多线互相佐证才会说灭活疫苗对Omicron的重症应该还是有一定防护作用的。当然出于严谨，我也没有尝试用粗病死率来计算VE，说有效性具体是多少。

4. 新冠没有ADE

网上还有一些人看着智利的数据，得出结论说这是灭活疫苗发生了ADE（抗体依赖增强，即非中和抗体反而导致疾病变重），导致死亡率高于未接种疫苗的人。这个说法是没有道理的。

除了这些数据不能直接推论疫苗有效性外， 新冠大量的研究都指向没有ADE。几个关键证据：

1. 血浆治疗输入了来自康复者的抗体——包括中和抗体和非中和抗体。血浆治疗因为疗效有限已不再受WHO推荐。但在实践过程中并未发现接受血浆疗法的人病情更重，指向没有ADE。

2. 大量跟踪二次感染的情况，都发现二次感染重症比例更低。这还包括了最近丹麦对Omicron的跟踪【5】，可见无论任何突变株，都没有ADE。

3. 上海大量的Omicron感染病例都是无症状，香港也指向疫苗接种后重症死亡风险大幅下降。两地不少都是灭活疫苗，指向灭活疫苗遇上Omicron后仍然没有ADE。
   

ADE这个真的是传了太久的谣言了，没必要继续传下去。

参考资料：

1. https://ourworldindata.org/covid-deaths-by-vaccination

2. https://ourworldindata.org/covid-vaccinations
   

3. https://www.fda.gov/media/152241/download

4. https://www.covidvaccine.gov.hk/en/dashboard

5. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.02.19.22271112v1

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