局部麻醉药及佐剂的临床药理学和毒理学

投稿作者：王泓凯

前言

局麻药中断神经组织中动作电位的产生和传播，从而感觉、运动和自主功能的暂时丧失。这种传导阻滞仅限于临近给药区域，一旦药物从作用部位移除，则完全逆转。

1、局麻药的理化性质

局部麻醉技术中常用的药物有很多，尽管它们在效果、作用时间、毒性风险和化学结构方面有所不同，但它们都具有相同的作用机制:阻滞钠离子通道(表1)。

表一：常见局麻药理化性质，来源(Hadzic and Vloka 2004)。

1.1 局麻药的化学结构和分类

有多种标准用于分类局麻药，包括化学结构(酯类或酰胺类)，起效时间(快效vs慢效)，作用时间(短效vs长效)。

局麻药为芳香基-中间链-氨基结构的化合物。芳香基为亲脂基结构，氨基为亲水基结构，中间链为羰基，中间链通常可分为酯链和酰铵链，根据中间链的不同，局麻药也因此分为酯类局麻药和酰胺类局麻药。两者起效时间和时效明显不同，酯类局麻药在血浆中被水解或胆碱酯酶所分解代谢，代谢产物中含有一种叫对氨基苯甲酸的物质，该物质在少数机体中可诱发过敏样反应。酰胺类则在肝脏内被酰胺酶所分解，其代谢产物不含有对氨基甲酸，故引起过敏反应较少。常见的酯类局麻药有：普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因和可卡因。常见的酰胺类药物有：利多卡因、甲哌卡因、布比卡因（包括消旋体和左旋异构体）、依替卡因、丙胺卡因和罗哌卡因。

图一：酯类局麻药普鲁卡因的化学结构。左侧脂溶性芳环，酯链中间链以及右侧亲水的烷胺基。

图二：酰胺类局麻药布比卡因的化学结构。

局麻药由一个亲脂基团和一个亲水基团组成，亲脂基团通常为苯环，亲水基团通常为叔胺（NH2-R）。

中间链为羰基，由酯链或酰铵链组成。大约长6-9A。根据中间链的不同将局麻药分为酯类局麻药和酰胺类局麻药。局麻药的理化性质决定于苯环上的取代基、中间链的类型以及与氨基氮相连接的烷基。中间链主要决定局麻药的代谢途径并影响作用强度，在一定范围内，链长者麻醉强度将增强。亲脂性和亲水性取决于苯环和叔胺上烷基取代基的大小，而局麻药的效能与其脂溶性相关。通常增大烷基取代基团增加该复合物的亲脂性，麻醉效能也更强。例如，丁卡因比普鲁卡因在芳香环上多了丁基，脂溶性显著增加，而时效和毒性也明显增长。依替卡因的氨基基团比利多卡因多了3个碳原子，但其脂溶性增加50倍，麻醉效能与时效也随之增加。

甲哌卡因、布比卡因和罗哌卡因的分子中含一个不对称的碳原子，因此其具有左旋和右旋两种镜像异构体。异构体立体结构不同，导致与受体结合也不同，药理学活性上有一定差异。研究表明，混旋异构体混合物中，可能一种异构体起药理治疗作用，而另一种异构体不起作用甚至引起不良反应。布比卡因和罗哌卡因的左旋异构体的时效优于右旋异构体或混旋异构体，毒性也较低。

局麻药多为弱碱性叔胺或仲胺，不溶于水，在空气中也不稳定。市面上局麻药多为与酸结合而形成可溶于水的盐酸盐剂型。局麻药在溶液中解离为带电荷的阳离子和不带电荷的碱基（叔胺），两者可达到化学品平衡。在践行条件下（pKa＜PH），碱基的比率增加，容易弥散透过神经鞘和神经细胞膜，起效较快。在酸性条件下（pKa＞PH），存在较高浓度的阳离子，更容易与细胞内的钠通道结合，以堵塞钠通道，使神经的冲动受阻。但不是所有的局麻药都存在解离状态，可能通过其他机制起作用。

表二：常见局麻药的起效及作用时间。

1.2 脂溶性

局麻药的亲脂性与其效果呈正相关。效果与诱导药理作用所需的药物量有关，效果和脂溶性随着中间链中碳原子总数的增加而增加。尽管脂溶性有助于穿透神经膜，但它也被促进隔离到脂溶性隔室中，如髓磷脂。局麻药从它们所结合的隔室中缓慢释放。因此，脂溶性不仅决定了药物的效果，而且还决定这些药物起效快慢和作用时间。

1.3 蛋白结合

脂溶性局麻药也显示出更好的蛋白结合能力。与许多药物一样，只有“游离”（未结合）部分可产生临床效果。对蛋白质结合高的药物的消除比那些具有结合低的药物要慢。局麻药的蛋白质结合程度（主要是α-酸性糖蛋白和白蛋白）与Na+通道的结合程度无关。此外，局麻药与 Na+ 通道相互作用（结合和解离）是短暂的（秒），无论药物的蛋白结合程度如何。

1.4 pKa 解离常数

局麻药的 pKa 值通常在 8 到 9 之间（表 1）。因此，局麻药往往是弱碱。如果周边组织的环境pH值接近药物的pKa，更多的药物将处于未结合的状态，起效会更快。相反的情况也是如此——酸性环境会导致弱碱局麻药总是处于电离形式，无法穿过脂质膜，从而减缓起效。另需注意的是，起效不仅仅取决于 pKa——通过结缔组织扩散的容易程度也会影响局麻药的临床效果。

2、作用机制

2.1 细胞膜电位

生理过程由化学和物理学的定律所决定，细胞外液的主要溶质为钠离子和氯离子。细胞内液含有高浓度的钾离子以及离子化的非扩散分子，尤其以碳酸氢根化合物和带负电荷支链的蛋白质为主。由于这些带电粒子的分布导致细胞膜产生电性现象，这种电性的现象在神经细胞上起两项主要功能：信息整合、细胞间通讯。

物理学的基本原理：相同电性会相互排斥-正电荷排斥正电荷、负电荷排斥负电荷。如果没有其他屏障阻隔，带有相反电荷的物质会相互吸引并彼此靠近。

图三：（a）电的交互作用的类型。（b）电荷所带电量与距离对电力的影响。

相隔的相反电荷若得以相吸而靠在一起，则具有做功的势能，这种势能被称为电位（electrical potential），又因为它取决于两个电荷量的差，因此又称为电位差（potential difference）。电位的单位是伏特，但因为大多数生物系统中可被分离的总电荷数都很小，一般电位差单位以毫伏表示（1ml=0.001V）。

电荷的移动称之为电流（I），两电荷之间的电位差导致电荷流动而产生电流。若电荷相反则电流方向是朝向彼此的。若电荷相同则电流会增加彼此间的距离。移动的电荷量，也就是电流量，取决于电荷之间的电位差以及它们所穿越的介质特性或是结构。若电阻高则电流低。伏特（V）和电阻（R）对电流（I）的影响便是欧姆定律Ohm‘s law。

具有高电阻降低电流的物质称为绝缘体。具有低电阻可允许电流快速通过的称为导体。

因为离子可携带电流，所以相对之下含有离子的水是良好的导体。如我们已知，细胞内、外液具有许多离子，因此可以携带电流。而脂肪带有非常少的带电基团所以无法携带电流。因此细胞膜的脂质层具有高电阻特性，将低电阻的细胞内、外液隔开。

所有的细胞在静止状态下细胞膜两侧存在着电位差，此电位差即称为静息电位。它是一切生物电产生和变化的基础。当一对测量微电极都处于膜外时，电极间没有电位差。在一个微电极尖端刺入膜内的一瞬间，示波器上会显示出突然的电位改变，这表明两个电极间存在电位差，即细胞膜两侧存在电位差，膜内的电位较膜外低（图四）。几乎所有的动植物细胞的静息电位膜内均较膜外低，若规定膜外电位为零，则膜内电位即为负值。大多数细胞的静息电位在-10~-100mV之间。

图四：（a）测量电位的仪器。伏特记录细胞内外的电位差。（b）利用细胞内微电极测量细胞膜内外的膜电位差。星号代表点击进入细胞的时间点。

可通过膜并影响其电位的离子如钠离子、钾离子、氯离子以最高浓度来表示，其个别的膜通透性则是独立决定。钠离子和钾离子通常对静息电位的产生扮演着重要的角色。钠离子、氯离子在细胞内的浓度比细胞外要低，而钾离子在细胞内要高。Na+--K+-- ATP水解酶，在一个消耗能量的活跃过程中将K+移动到细胞内，并将Na+移出细胞。形成细胞内-细胞外梯度，细胞内大约30倍的K+，细胞外大约10倍的Na+。然而，由于膜的选择通透性，K+沿着浓度梯度送出细胞，在细胞内留下净负电荷。因此，细胞内空间相对于细胞外空间是负的，静息膜电位约为-60到-70mV。

电压门控Na+通道的激活对于动作电位的产生是必要的(图五)。机械、化学或电刺激可引起电位的变化。当膜电位高于-55mV(称为细胞的“阈值电位”)时，静息Na+通道被激活。Na+离子通过这些通道的涌入导致细胞膜进一步去极化，甚至更多的电压门控Na+通道通过这个正反馈回路被激活。电压门控Na+通道的激活是非常短暂的，仅仅几毫秒后这些通道又变得不活跃。失活的过程也由去极化触发。经过轻微的延迟，K+通道也被激活，导致K+离子流出，从而恢复细胞的静息膜电位。在复极过程中，Na+和K+通道被重置到静息状态。

图五：当电压的变化足够大(至少15 mV)，在-60mV时打开轴突上的Na+通道时，就会产生动作电位。当Na+通道打开时，Na+会流入细胞。与此同时，K+流出细胞。动作电位产生后，离子被泵回其原始浓度，静息电位恢复。

电压门控Na+通道在循环过程中通过三种不同的状态前进。在静息状态下，这些通道是关闭的，但可以被激活。当膜去极化激活这些通道时，它们会发生结构变化并“打开”以允许离子在细胞膜间流通。电压门控Na+通道被激活后，几乎立即变得不活跃;也就是说，它们关闭并且在恢复到休眠状态之前不能再次被激活。这段时间被称为细胞的“不应期”。电压门控Na+通道要么完全打开，要么完全关闭。动作电位成功产生后，邻近的Na+通道以相似的方式响应，脉冲沿神经细胞膜传播（图六）。

图六：动作电位的单一行进方向。（a）来自细胞本体及树突，开启的配体管制型离子通道产生局部电流，在区域1中引发动作电位，而局部电流将区域2去极化。（b）区域2的动作电位产生局部电流；区域3朝向阈值被去极化，而区域1呈不反应状态。（c）区域3的动作电位产生局部电流，而区域2不反应。

局麻药与处于静息/不活跃状态的钠离子通道结合。当它们与通道结合时，激活被阻止，与去极化相关的大量钠离子内流被阻止。由于这种效应，细胞的阈值水平永远不会达到，动作电位也不会传播。伤害性冲动刺激的传递被阻止，机体感受不到疼痛。

局麻药产生的阻滞效果，取决于其渗透到神经细胞轴质的穿透力、轴突阻滞长度和阻滞持续时间。对有髓鞘的神经纤维，药物的穿透仅在郎飞氏结处进行，其临界长度应至少为两节。产生动作电位时，郎飞氏结打开，局麻药进入或脱离钠离子通道。神经细胞兴奋性越高，局麻药渗入钠离子通道的概率就越大，神经细胞被反复刺激，其对传导阻滞的敏感性就越高，该过程称频率依赖性阻滞。

2.2 差异阻滞-局麻药对体神经的作用

已被证实神经纤维的大小和髓鞘的存在或缺失的特点与神经传导速度和功能相关。大多数向中枢神经系统传递信息的外周神经是由有髓细胞和无髓细胞组成的。这些神经细胞根据其直径和传导速度可分为三组：

（1）大的、有髓鞘纤维，负责传递触觉和压力的信息(从机械感受器获得)，以及调节肌肉张力和运动/反射功能。具体来说，Aδ纤维传递痛觉和温度的信息。

（2）小的、有髓鞘纤维，参与自主调节功能，如改变血管系统中的平滑肌张力。

（3）小的、无髓鞘纤维，它们承载着温度和疼痛的信息。Aδ纤维以高速传输信息(快速、尖锐、“第一次”疼痛)，该纤维则以更慢的速度传输信息(缓慢、迟钝、“第二次”疼痛)。

1929年，Gasser和Erlanger首次证实了局麻药阻滞部分神经纤维而不影响其他神经纤维的能力，这种能力现在被称为“differential差异”或“selective选择”阻滞神经纤维。他们证明可卡因在小的有髓纤维中诱导动作电位振幅的降低比在大的纤维中更快。这一证据已经被多次证实，现在人们普遍认为，小的有髓纤维(Aδ)比大的有髓鞘纤维(Aα和Aβ)更容易被局麻药阻滞。然而这种“大小原则”并非没有例外:小的有髓B纤维已被证明比大的Aβ纤维更不易被阻滞。此外，无髓鞘但直径小于A和B纤维的C纤维，与有髓鞘但较大的A纤维相比，要么易受影响，要么不易受影响。

不同药剂产生的情况各不相同，并不完全基于“大小原则”。然而，经验和实验提供了差异/选择阻滞的证据。Aδ和C纤维通常比Aα纤维先被阻滞。在人上，当布比卡因持续输注≤0.125%时，可产生良好的镇痛效果，仅有轻度的运动阻滞，被广泛应用于术后硬膜外镇痛和产科分娩镇痛。而0.5-0.75%布比卡因则可产生更强的镇痛效果和更深程度的运动阻滞，可用于需肌松完善的手术。然而，这种作用不仅取决于药物本身，还取决于剂量，大剂量或高浓度的药物通常会阻滞接触到药物的所有神经纤维。

表三：神经纤维的特点和功能。肌梭（muscle spindle） 分布于骨骼肌中感受牵张刺激的本体感受器。

3、药代动力学

3.1 吸收

局麻药的全身吸收受药物剂量大小、注射部位、血管收缩药物的应用以及药物本身的药理学特征等影响。

3.1.1 剂量

对大多数局麻药而言，血液内局麻药浓度的峰值与剂量存在一定比例关系。应用大容量的稀释药液，其血液内浓度比应用相同剂量小容量的药液高。

3.1.2 注射部位

不同部位注射的局麻药吸收速度不相同，经不同部位注射局麻药后测定药物的血药浓度进行比较后发现，局麻药血药浓度吸收速度不一样，经不同部位注射局麻药后测定药物的血药浓度进行比较后发现，局麻药血药浓度最高的是肋间神经阻滞，然后依次是骶管阻滞＞硬膜外阻滞＞臂丛神经阻滞＞坐骨-股骨神经阻滞。

3.1.3 血管收缩药物的应用

在同一部位注射时，局麻药的吸收快慢与该部位的血液灌流充足与否直接相关。局麻药中加入血管收缩药可引起局部血管收缩，降低吸收速度，延长阻滞时效，减少潜在的全身性毒性反应。血管收缩药对短效局麻药的影响较为明显。血管收缩药不适用于患心血管疾病、甲状腺功能亢进、糖尿病以及外周血管痉挛性疾病的患畜。对足趾、生殖器等末梢动脉部位进行局部阻滞时，慎重使用，以防止组织坏死。

3.2 分布

局麻药从注射部位经毛细血管吸收后，随血液循环迅速分布至全身。局麻药的分布取决于各组织的血液灌注量、药理化学性质等因素。高血液灌注的器官（心、脑、肺、肾及肝脏）决定局麻药的快速分布相。之后，局麻药缓慢分布到低灌注器官，低灌注器官对局麻药的摄取决定局麻药的慢速分布相。肺组织可迅速摄取清除大量的局麻药，当局麻药经过肺时，其血药浓度迅速降低，故动脉注射给药引起的全身毒性反应阈值明显低于静脉注射。骨骼肌对局麻药没有特殊的亲和力，但因为骨骼肌组织质量大，是局麻药最大的储存位置。

3.3 代谢

酯类和酰胺类局麻药的代谢因化学结构的差异而不同。酯类局麻药主要通过存在于血浆中的假性胆碱酯酶代谢，部分以原型经肾脏排出。部分酯类局麻药代谢可形成对氨基苯甲酸，该物质可引发过敏反应。

酰胺类局麻药主要通过肝脏粒体酶代谢，代谢产物主要经肾脏排出，少量药物以原型经肾脏排出。

4、常见局麻药

4.1 利多卡因 Lidocaine

利多卡因属酰胺类局部麻醉药，其盐酸盐水溶液稳定，不易变质。相对而言起效迅速（2-5min），药效持续时间中等（20-40min）；与药效更持久的布比卡因相比，毒性较低。利多卡因的毒性最初表现为中枢神经系统毒性，若采取快速灌注方式，该毒性反应较短暂，2-5min消失。高剂量会引起心血管系统毒性，并伴随高血压。利多卡因对室性心律不齐有显著疗效，被列为IB抗心律失常药。

利多卡因临床应用广泛，可抑制气管插管留置或移除时引发的咳嗽。猫进行气管插管留置时，用利多卡因进行喉部喷药，喉部敏感性降低，以防止痉挛的发作。虽然此为普遍共识，但喉部并不会被迅速麻痹，通常是加速痉挛的发生。

4.2 布比卡因Bupivacaine

布比卡因属酰胺类局麻药，为哌啶甲酰胺类化合物，是甲哌卡因甲基被丁基取代而形成的衍生物（甲哌卡因mepivacaine未广泛应用于兽医学）。起效较慢（20-30min），持续时间3-8h，作用时间取决于所用药物浓度和剂量。心血管毒性较大，结合位点一旦被占满，游离药物浓度会快速上升，且心血管系统毒性症状的出现通常会掩盖中枢神经系统症状。心血管系统毒性的巨大风险使得采用苯二氮卓类镇静剂治疗中枢神经系统毒性有一定的难度（布比卡因和苯二氮卓类药物竞争结合位点，促进释放更多的布比卡因，进一步增加游离药物血浆浓度）。布比卡因常被广泛应用于神经阻滞和神经轴向麻醉(浓度范围为0.125-0.75%)，可出现差异阻滞(无运动阻滞的感觉阻滞)

4.3 左旋布比卡因Levobupivacaine

左旋布比卡因是包含一种布比卡因两种对映体之一的制剂，因此它的作用类似于标准的外消旋混合物。与使用标准布比卡因相比，它的主要优点是显著降低了心脏毒性的风险。左旋布比卡因的起效时间和作用时间与布比卡因没有区别。

4.5 罗哌卡因Ropivacaine

罗哌卡因属酰胺类局部麻醉药，药效与布比卡因相似，起效时间20-30min，作用时间3-8h，但具有较小中枢神经系统和心血管系统毒性。布比卡因与罗哌卡因的不同在于脊髓和硬膜外麻醉方面。罗哌卡因的持续时间稍短，因其脂溶低，导致运动神经穿透能力较弱，从而大大降低了罗哌卡因的心血管系统毒性（与布比卡因相比）。罗哌卡因对外周神经系统起双相作用：浓度低于0.5%时引起血管收缩，浓度高于1%时，血管扩张。

4.6 混合局部麻醉药

过去，兽医师通常会考虑局麻药物混合使用，以求最大限度地发挥个体药物的理想特性。例如，利多卡因(起效快)和布比卡因(起效慢)以相等的比例混合。关于混合局麻药的安全性、有效性或可能改变的药代动力学的数据很少。由于混合制剂的pKa是未知的，因此混合制剂的效果往往是不可预测的。此外，1:1的混合局部麻醉药(即利多卡因2%和布比卡因0.5%)将导致两种药物的浓度减半(利多卡因1%和布比卡因0.25%的新浓度)。速效药物和长效药物的较低浓度或许会比单独使用任意一种药物起效变慢，持续时间变短。在一项调查人股骨和坐骨神经周围神经阻滞的研究中，对0.5%布比卡因、0.75%罗哌卡因、0.5%布比卡因和2%利多卡因等体积的组合、0.75%罗哌卡因和2%利多卡因进行了比较，研究表明，当长效局麻药与利多卡因混合使用时，阻滞的起效速度更快，但作用时间缩短。

5、佐剂

局麻药添加剂通常的目的有几个方面，延长局麻药的作用时间；减慢局麻药的吸收，减少和减轻局麻药的毒性反应；改善局麻效果，减少局麻药的用量；早期发现局麻药误注入血管。

5.1 血管收缩剂

5.1.1 肾上腺素

通过注射后激动α1受体引起局部血管收缩，减慢局麻药吸收入血，导致阻滞持续时间延长；提高阻滞强度；降低局麻药毒性（局麻药吸收入血速度变慢，限制了局麻药在血液中的峰浓度值的快速升高）作用。除此以外，肾上腺素在椎管内使用除了以上作用，还能激动脊髓α2受体，产生独立于局麻药以外的镇痛作用。硬膜外麻醉时，如将添加肾上腺素的局麻药误注入心血管系统，机体可出现显著心率升高，借此可作为判断局麻药误注入血管的重要指征。

除此以外，以肾上腺素为佐剂同样存在一些副作用，肾上腺素影响心血管系统，兴奋β1受体可使窦房结传导加快，不应期缩短，心率增加，心肌缺氧，严重情况下会导致心律失常。

部分医师、学者有肾上腺素在椎管内应用可能会因为血管收缩而导致脊髓缺血的担忧。

5.1.2 去氧肾上腺素

α1受体激动剂，临床使用较少，但相对于肾上腺素，一般不会引起心率失常的问题。但同时也不引起独立的镇痛作用，与丁卡因合用于蛛网膜下腔可会出现神经症状。

5.2 碳酸氢钠

虽然局麻药是弱碱性，但商业制剂的pH值在3.9到6.7之间。由于大多数局麻药的pKa接近8，当它们从瓶中取出时，只有一小部分(~3%)药物以非离子化、脂溶性形式存在。如前所述，脂溶性形式药物能够穿过神经细胞膜到达细胞质和细胞膜内部的钠通道。此外，酸性溶液在注射时有明显疼痛感，这对于清醒或轻度镇静的患畜而言是一个重要的考虑因素。由于这个原因，一些麻醉医师会将他们的局麻药与碳酸氢钠混合，以提高溶液的pH值，并增加其非电离、脂溶性形式的比例。不幸的是，局麻药不能碱化到pH值大于6-8，否则会发生溶液沉淀。在这种碱化水平下，该药物脂溶性形式的部分略有增加(约10%)。在一项人上面的研究中，将0.5%布比卡因与肾上腺素的碱化溶液(pH 6.4)与常规溶液(pH 3.9)进行臂丛神经阻滞作用的对比上，得出更快的起效和持续时间延长的结果。2009年一项研究，表明与无缓冲溶液相比，使用缓冲液可减轻注射时的疼痛。

5.3 α2肾上腺素能受体激动剂

α2肾上腺素能受体激动剂模仿源自脑干的抗伤害感受性、收缩血管，直接抑制冲动传导或阻断超极化激活阳离子电流用于增强硬膜外麻醉和外周神经阻滞的镇痛效果。

右美托咪定添加到长效酰胺类局麻药的临床益处已被证明，在大鼠上用罗哌卡因中加入右美托咪定的方式阻滞坐骨神经，可使罗哌卡因阻滞时间延长一倍。此外，当左布比卡因中加入右美托咪定时，观察到持续时间延长和术后镇痛效果改善。当α2肾上腺素能受体激动剂进入硬膜外腔时，麻醉效果得到改善。在儿童中，布比卡因中加入右美托咪定将镇痛持续时间从5小时延长到16小时，在两项单独的研究中从6小时延长到18小时，没有观察到尿潴留，与硬膜外给药阿片类药物不同。

然而由于全身吸收，硬膜外给药α2肾上腺素能受体激动剂通常会导致剂量依赖性全身作用，包括：镇静，镇痛，心动过缓，房室传导阻滞，周围血管收缩和呕吐。通过硬膜外途径给药时，α2肾上腺素能受体激动剂会降低吸入麻醉药的最低肺泡浓度（MAC）。2004年报道了犬硬膜外给予赛拉嗪（0.1、0.2和0.3 mg/kg）以剂量依赖的方式降低了MACISO，Campagnol等报道了在用异氟烷麻醉的犬中硬膜外给药右美托咪定（1.5、3和6 µg/kg）相同的观察结果。Konakci等人报道了硬膜外给兔子使用不含防腐剂的右美托咪定可能产生脊髓神经毒性，其特征是白质中少突胶质细胞脱髓鞘。这些效应尚未在其他物种中报道。

5.4 阿片

局麻药中混合阿片类药物用于神经轴向麻醉已被广泛应用，主要作用部位是灰质（脊髓背角）。硬膜外给予阿片类药物后，镇痛时间有较大差异。各种药物的脂质溶解度与效果平均持续时间之间存在直接的相关性。具有较高脂溶性的药物（芬太尼，丁烷醇，美沙酮）更容易在作用部位离开，作用时间短，导致差异阻滞。相反，诸如吗啡之类的脂溶性较小（亲水性较高）的药物在CSF中保持溶解的时间更长。除了提供更广泛的镇痛作用之外，增加它们的生物利用度。这解释了为什么在犬和猫（0.1 mg/kg）硬膜外给予吗啡，降低围手术期的麻醉剂用量同时并提供了术后长效的镇痛效果，最长24小时。当吗啡在盐水中溶解至最终体积为0.3 mL/kg时，它可以为直至胸壁和四肢提供镇痛作用。

但如α2肾上腺素能受体激动一样，由于全身吸收，硬膜外给药会导致剂量依赖性全身作用，导致呼吸抑制，胃肠道平滑肌张力增加，导致便秘、尿道括约肌收缩导致尿潴留，且临床使用上药物吸收不稳定，并不是很理想。

虽然阿片类药物主要用于神经轴向阻滞，但也有一些被用作外周神经阻滞的辅助药物。丁丙诺啡已被用作外周神经阻滞的局麻药辅助药物，可能是通过一种涉及Na+通道阻滞的局麻作用机制来提高神经阻滞的效果，这是其他μ激动剂不具有的特性。

5.5 氯胺酮

氯胺酮在硬膜外阻滞NMDA通道时产生镇痛作用。氯胺酮也会阻断一些钠钾通道，从而减少伤害性信号的传递。临床有效剂量为1-3毫克/公斤，但同时副作用包括心率、血压和心肌耗氧增加。

5.6 透明质酸酶Hyaluronidase

一种天然存在的酶,通过糖苷键的分裂使透明质酸解聚，降低体内透明质酸的活性，从而提高组织中液体渗透能力，使局麻药更容易扩散，每毫升局麻药可添加3.75 IU，以提高阻滞效果。由于渗透性增强，增加了全身性吸收速度，持续时间可能减少，毒性增加。但在罗哌卡因中加入透明质酸酶不会增强扩散。

6、毒理学

与其他麻醉药一样，局麻药的使用也不是没有风险的。区域麻醉可能会带来固有的风险(外周神经阻滞时造成神经损伤)，但它们也会由于药物本身的毒性而带来风险。麻醉医师必须了解这些并发症发生的原因，如何表现，以及发生时该做什么。

如前所述，局麻药通过钠离子通道阻滞作用电位的产生和传递来发挥其主要作用。但这种作用并不局限于作用在外周神经组织。一旦达到了足够的血药浓度，也会引起局麻药的全身毒性作用。

高血药浓度局麻药一般发生于给药过量或误入血管内给药。此外，如果药物的生物转化和或消除比慢，如在肝或肾功能不全的患畜中使用，则可能达到意想不到的高血药浓度。在人上，存在肝病时，利多卡因的清除率从10 ml降低到6 ml/kg/min。除了严重的肝肾疾病外，心力衰竭还会损害局麻药的代谢和清除，导致血浓度升高。

局麻药的全身毒性通常表现为中枢神经系统(CNS)和心血管系统(CVS)并发症，这是最相关和最常见的(表四)。

6.1 中枢神经系统中毒

局麻药较少直接作用于大脑，多经注射部位吸收或局麻药误入血管而经血流进入大脑。局麻药对中枢神经系统既有抑制作用，也有兴奋作用，主要取决于局麻药的血药浓度。一般情况下，中枢神经兴奋症状往往先于中枢神经抑制症状。这是由于中枢抑制性神经元比兴奋性神经元对局麻药更加敏感，出现不安、激动、妄想，严重时出现惊厥。随着血药浓度继续升高，易化和抑制性通路同时受到抑制，使全部中枢神经系统进入抑制状态，抽搐停止，呼吸抑制或停止。中枢神经系统症状往往是过量的先兆。

但也有例外，布比卡因过量时，这种药物，心脏毒性通常与中枢神经系统中毒的典型“警告”信号同时发生，而不像其他药物那样出现典型的剂量依赖关系。与利多卡因不同的是，布比卡因可以引起心律失常，但其剂量与癫痫发作的剂量相同。

已经有几项研究调查了局麻药对小动物的相对毒性。在静脉注射时，犬利多卡因、布比卡因和罗哌卡因分别在20mg/kg、4.3mg/kg和4.9mg/kg时发生抽搐；使用二倍剂量的利多卡因、布比卡因和罗哌卡因后，犬死亡率分别为33%、83%和17%；利多卡因、布比卡因和罗哌卡因的血药浓度为47µg/mL、18µg/mL和11µg/mL。综合来看，这些数据表明布比卡因非常危险的局麻药，布比卡因中毒剂量低于其他药物，通常可见的中毒早期症状在诱发心血管衰竭前不会出现，过量时死亡率比其他药物更高，而且药物的血药浓度较低时也会出现死亡。当使用布比卡因时，必须确保剂量正确，绝不能在静脉内使用(如IVRA)。

6.2 心血管系统中毒

大多数局麻药(除布比卡因)，需要更高剂量才能产生心血管系统(CVS)中毒表现。

心血管中毒表现是心肌自律性降低和不应期的持续时间的缩短。因此，心肌收缩力和心脏传导速度都可能被抑制。1994年Coyle等人报道了布比卡因过量对犬的心电图和心动超声的影响。他们报告在静脉注射布比卡因平均总剂量为14.0±3.3mg/kg后，收缩功能明显受损，右侧严重扩张。心电图表现包括QRS波增宽、倒置、心动过缓、室性早搏，或这些的组合。随着中毒的加剧，室性早搏、文氏现象（wenckebach，心脏传导系统任何部位的传导逐波减慢，最后发生传导中断的传导阻滞现象）和室性心动过速出现。

局麻药的心脏毒性症状因药物而异。过量的利多卡因会导致低血压和心动过缓，而布比卡因和罗哌卡因会导致突然的心衰或室性心律失常。

6.3 局部麻醉中毒的预防及治疗

6.3.1 预防

由于局麻药中毒反应往往十分危急，处理不及时可影响呼吸循环而导致生命危险，临床上应用局麻药时需十分警惕，尽量避免发生中毒反应。预防局麻药中毒反应措施主要包括：尽量在麻醉前纠正机体的病理状态，如酸中毒、高热、缺氧等；应用多种技术，尽量减少血管内注射麻醉药的可能，如超声引导下进行阻滞；在血管丰富的区域或在接近血管的区域麻醉，尽量选用对心血管影响小的药物；注射药物前注意回抽；小量、多次给药，同时在注药过程中查看机体反应；应用药物的安全推荐剂量，记住最大推荐剂量；酌情在局麻药中加入肾上腺素，减慢局麻药的吸收，如注射过程出现心率增快、血压升高，则能提示药物进入血管；使用镇静药物可起到提高惊厥阈值的作用但同时也会导致机体中毒症状表现不明显；警惕中毒反应先兆，如突然嗜睡、惊恐、肌肉颤抖等。

6.3.2 治疗

在应用局麻药时应尽量避免药物过量，治疗方式主要分为支持疗法和对症治疗。如确实发生，首先停止给药，避免中毒反应进一步加重，其次保持气道畅通，如有必要进行气管插管留置，100%氧气，酌情考虑辅助/控制通气，同时进行生命体征的检测，建立静脉通路。若出现惊厥、抽搐，进行镇静药、麻醉药的介入稳定。

20%静脉注射脂肪乳已被证明可以将布比卡因中毒的大鼠死亡率从100%降低到0% 。脂肪乳提取脂溶性布比卡因，使其不能用于组织。布比卡因10mg/kg IV诱导犬心血管衰竭，在心脏按压10分钟不成功后，给予20%脂乳剂(4mL/kg，随后0.5mL/kg/min，持续10分钟)。这种治疗使犬的存活率达到100%，而给予生理盐水则导致100%的死亡率。

丙泊酚可用于控制抽搐，而且丙泊酚是10%脂质溶液中配制，所以很多人认为异丙酚可以替代20%脂肪乳。但2mg的丙泊酚只能提供脂肪乳的3%。为此目的使用丙泊酚不太可能有很好的效果。

6.4 其他毒性反应

局麻药或佐剂中含有的防腐剂会直接造成神经损伤，椎管内反复注射或注射5%的利多卡因后，有马尾综合征的记录。临床疼痛学通常将用于神经毁损的药物如乙醇、苯酚称为神经破坏药，这是一类蛋白凝固剂，可使神经纤维脱髓鞘，并出现退行性改变，也可使神经纤维脱水、变形、染色质溶解，从而使神经纤维失去传递功能。神经破坏药不仅可使神经纤维变性，也可损伤周围组织，造成皮下组织、皮肤的坏死，神经炎。在蛛网膜下腔注入较少会出现假性脑脊膜炎的可能，脊髓前后动脉血栓。

伤口在浸润于利多卡因、布比卡因和罗哌卡因浓度增加的情况下，细胞增殖和分化功能受损，伤口愈合出现延迟。

6.5 过敏反应

酯类局麻药是对氨基苯甲酸(PABA)的衍生物。在代谢过程中，这些药物经过水解和PABA分子产生。氨基酯更容易引起严重的过敏反应(I型;IgE介导的)， I型反应表现肥大细胞释放大量组胺、血清素和白三烯，导致严重的支气管痉挛和血管舒张。

酰胺类局麻药的过敏反应尽管确实存在，但发生的频率要低得多。在人上，对局麻药最常见的过敏类型是IV型反应。IV型反应通常起效较慢，与组胺释放有关，而组胺释放不是由免疫球蛋白介导的。这些反应的严重程度可从轻度接触性皮炎到过敏性休克，局麻药过敏反应的治疗与任何其他类型的过敏反应并无不同。

参考文献 略

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