在很久很久以前的原始社会，母系氏族里「只知其母，不知其父」。饶是如此，离开父亲，母亲怕是生不出小宝贝的。
可如今，小老鼠真的不再需要生物学父亲也能顺利出生成长了。
2022 年 3 月 7 日，上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学中心魏延昌等人在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为 Viable offspring derived from single unfertilized mammalian oocytes 的研究论文，「真正」实现了孤雌生殖。
图片来源：文献截图
孤雌生殖—— 两个妈
说起来，孤雌生殖在自然界中也不算少见，甚至在脊椎动物中也挺多，蜥蜴、青蛙和鱼类都可进行孤雌生殖，反正就是一言不合就自己做妈妈的节奏。
只是孤雌生殖从没在哺乳动物中观察到。肯定有人特别想知道，到底哺乳动物中能不能实现孤雌生殖呢？
要想下判断，先得了解一种特殊的基因——印记基因。
高等动物，多数进行有性生殖，为的是保证基因多样性，哺乳动物还专门进化出可以区分精子和卵细胞的基因组，叫做印记基因（genomic imprinting）。这些基因会在正常受精过程中让受精卵的某些等位基因一个表达而另一个沉默。
等位基因：位于一对同源染色体相同位置上控制同一性状不同形态的基因，个体中等位基因的某个形式（显性的）可以比其他形式（隐性的）表达得多。
从进化的角度讲，印记基因是精子和卵子的基因互相博弈的结果，达到一种微妙的平衡，谁也离不开谁。
既然搞明白孤雌生殖的屏障是印记基因，比较「粗暴」的思路是，直接把印记基因敲掉就行了。
2007 年，东京农业大学的河野友宏（Kono Tomohiro）团队就按照这个思路。
图片来源：文献截图
先培育出基因改造的母鼠，母鼠身上一个最强力的雌性印记基因和一些基因元件被敲除，转而表达一个强力的雄性印记基因。
再从「雄性化」的母鼠卵巢中取出卵子，用另一个去掉核的正常小鼠卵子将其「催熟」，这样就得到一个表达上类似于雄性印记基因的卵子。
最后把这样的卵子与正常的卵子融合「受精」，人类历史上第一批「孤雌生殖」的小鼠诞生了！
可惜，第一批十只小鼠都有发育缺陷，很不健康，只有一只活到成年。
卵细胞做「假精子」存在问题，如果用干细胞呢？
2016 年，中科院动物研究所胡宝洋研究员、周琪院士、李伟研究员合作，在 Cell Research 上报道，将印记基因被敲除的孤雌单倍体胚胎干细胞注射进入卵母细胞，可以稳定地获得出生的小鼠。
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2018 年，该团队再接再厉，在 Cell Stem Cell 上发表论文，通过对单倍体胚胎干细胞（ESC）进行印记基因修饰并利用该细胞进行复杂胚胎操作的方式，首次获得了在发育、行为、代谢和生育能力上完全正常的孤雌小鼠，以及孤雄小鼠。
图片来源：文献截图
以上这些研究，都不能算作是真正的孤雌生殖，因为研究思路都是先用雌性细胞（卵细胞或干细胞）造一个「假精子」，模拟受精过程，最后得到小鼠。
小鼠虽然没有爸爸，但是有两个生物学妈妈，有时候再加一个代孕妈妈。
而且，对付印记基因的办法都是敲除，造成基因缺陷，生下来的小鼠大概率都会有先天「遗传病」。
「真正」的孤雌生殖—— 一个妈
那么，除了敲除，有没有其他方法实现孤雌生殖呢？
要回答这个问题，有必要再次向大自然学习，先了解一下印记基因怎么工作的。
DNA 甲基化是 DNA 化学修饰的一种，能在不改变序列的前提下，改变遗传表现。印记基因就是利用甲基化酶和去甲基化酶，来让 DNA 中的某些基因表达，另一些基因沉默。
理论上，对指定的关键印记基因进行对应的甲基化和去甲基化，也能实现孤雌生殖。
魏延昌团队最终在未减数分裂的卵母细胞中确定了 7 个需要被表达或沉默的基因，其中 2 个是父系印记基因，5 个是母系印记基因。对父系印记基因甲基化，令其沉默，对母系印记基因去甲基化令其表达。但这样产生的后代，不太健康，产下的三只幼崽只有一只成年并繁殖后代。
研究人员发现，这只小鼠的 Rasgrf1 基因表达水平较低。于是在下一轮的试验中，他们对这个基因也进行了甲基化修饰。
这次得到的小鼠就比较健康了，有正常的生殖能力。
图片来源：文献截图
为什么说按照这个思路实现的是「真正」的孤雌生殖呢？
一方面，因为选择了卵母细胞，所以子代小鼠的生物学母亲只有一个；另一方面，基因没有被敲除，而是甲基化/去甲基化修饰。
作为开创性的研究，实验结果并非完美。比如，相较于培育出来的胚胎来说，目前的方法只能培育出极少数的孤雌生殖后代。研究者在论文最后给出了两点解释：
第一：真正成功编辑过的胚胎，肯能并没有挑选出来的那么多；
第二：可能是错过了其他重要的基因座。
孤雄生殖—— 只有爸
有人可能会问，孤雌生殖实现了，那孤雄生殖呢？
孤雄生殖在自然界中也存在，只是比孤雌生殖少很多。这暗示了在实验室中实现哺乳动物的孤雄生殖比孤雌生殖更难。的确，第一例哺乳动物的孤雄生殖正是前述中科院动物研究所胡宝洋研究员、周琪院士、李伟研究员团队实现的。
在上文提到的 2018 年该团队 Cell Stem Cell 论文中，研究人员在成功的孤雌生殖系统基础上，筛选并删除了 6 个重要的印记基因控制区段，改造后的染色体与另外一枚精子同时注射到小鼠的去核卵中，再经过四倍体胚囊补偿等几轮改造后，两枚精子来源的胚胎也成功在代孕母鼠体内发育成孤雄胚胎后代。
孤雄生殖小鼠首次降临人世。王乐韵摄 图片来源：中科院官网
但这些孤雄小鼠的健康状况很差，胆囊外露，眼睛睁着，还有长舌头，不能活下来。研究人员继续将第 7 个重要印记基因精确修饰，终于得到了外观正常，能够自主呼吸的孤雄后代。可惜，这批小鼠的寿命仍然很短。
尽管如此，研究结果已经证明哺乳动物孤雄生殖，在技术上是完全实现的。
揭开生殖奥秘
单性生殖是自然界中的普遍现象，哺乳动物没有选择单性生殖，而是与之背道而驰地进化出印记基因，有性生殖不仅确保了基因组的稳定性，又能通过基因重组推动物种的进化。
那为什么我们还要研究单性生殖呢？
中国科学院动物研究所所长、中国科学院院士周琪曾给出他的答案：
「探索未知是科学的本质，科学研究就是探索未知的过程，是不断增加人类对自身、对宇宙认识的过程。探索生殖的奥秘，有助于了解我们如何进化到今天、我们现有生殖方式的优劣、未来如何进一步克服我们自身面临的困难。这是我们研究的主要意义所在。」
虽然这类研究着眼于单性生殖，但技术本身的意义不仅限于传宗接代，在这个过程中，人类加深了对大自然的理解，也验证了手中掌握的新技术新工具。
[1] Li Z K , Wang L Y , Wang L B , et al. Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions[J]. Cell stem cell, 2018.
[2] Kono, Tomohiro, Obata, et al. Birth of parthenogenetic mice that can develop to adulthood.[J]. Nature, 2004.
[3] Li Z , Wan H , Feng G , et al. Birth of fertile bimaternal offspring following intracytoplasmic injection of parthenogenetic haploid embryonic stem cells[J]. Cell Research, 2016, 026(001):135-138.
题图来源：PNAS
投稿：zhanglanxin@dxy.cn
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