王炤乾博士等解析尼帕病毒G蛋白的胞外结构域

责编｜酶美

在新冠疫情逐步降温的同时，人们的注意力已经逐渐转移到了下一个可能的疫情以及何样的预防准备可以让我们更好的去对应对一个突如其来的流行病。于众多的讨论中，在马来西亚森美兰州双溪立百新村首次记录的尼帕病毒（Nipah Virus，NiV，又称立百病毒），尤其是其孟加拉病毒株，一直都因其40-95%致死率的严重呼吸系统疾病及重度脑炎，包揽了包括世界卫生组织和CEPI（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations）在内的各个国际卫生组织的高风险清单。尼帕病毒和在澳大利亚布里斯班亨德拉区首次记录的亨德拉病毒（Hendra Virus，HeV）一起组成了在副黏液病毒科下的亨尼巴病毒属（Henipavirus，HNV），其中也不乏近年在云南省墨江哈尼族自治县附近发现的墨江病毒（Mojiang Virus，MojV）。HNV和冠状病毒相同，都源自狐蝠（Pteropodidae），而HNV的主要宿主例如中央狐蝠（Black flying fox），印度狐蝠（Pteropus giganteus），马来大狐蝠（Pteropus vampyrus）等，都有着比冠状病毒主要宿主果蝠更宽广的栖息地，遍布亚，非，大洋洲。而近两年来，新的变种病毒株又在澳大利亚，韩国以及埃及的狐蝠中分别被发现【2-5】。由于其宿主受体蛋白Ephrin家族，尤其是NiV和HeV的受体Ephrin B2/B3，在哺乳类动物中非常保守（例如狐蝠和人类的Ephrin B3在受体蛋白域的序列相似度为100%），导致HNV有能力传染人、马、猪等九目哺乳类动物。

但如此危险的病毒，在被发现以来的二十多年中，还没有任何可以用于人的抗体治疗以及疫苗被研发出来，仅有一只基于HeV结合糖蛋白（HeV attachment G glycoprotein, HeV G蛋白）胞外域的马用疫苗在澳大利亚获批。但受限于对G蛋白整体结构的了解，对于HNV感染机制和宿主免疫反应的研究有着非常巨大的阻遏。因此，在这篇文章中，来自华盛顿大学的David Veesler课题组使用了冷冻电镜对尼帕病毒G蛋白的胞外域进行了结构解析，论文题为：Architecture and antigenicity of the Nipah virus attachment glycoprotein，研究揭示了这个重要抗原错综复杂的构架，定义了额外的广泛中和抗原表位及其强效的抗原位点，并对整个G蛋白的抗原性进行了系统性的分析（第一作者 王炤乾 博士）。

在结构方面，首次解析了整个HNV G蛋白胞外域，展示了一个非常独特的同源四聚体结构；同时，他们成功的捕获了在副黏液病毒结合蛋白中一直未被成功观察到的膜融合相关蛋白域，Neck域。研究发现，虽然G蛋白是同源四聚体，却展示了三种完全不同的构造；还观察到了一种目前还难以解释的“病毒哲学”，及虽然G蛋白拥有四个独立且有效的受体结合域，但其中唯有一个能真正有机会和其对应受体结合。

在抗原性方面，论文描述了一个新的中和抗原表位；验证了单克隆抗体混合体（monoclonal antibody cocktail）其中各单克隆抗体间的协同作用。通过对疫苗接种动物血清的研究，通过多克隆抗原表位映射（polyclonal epitope mapping，PolyEM）对G蛋白的抗原性进行了质的分析，观测到了多个受体结合域特异性抗体，以及首次观测到Stalk域特异性抗体；并通过抗原去除实验（antigen depletion experiment），及去除血清中对于特定抗原的特异性抗体，对G蛋白的抗原性进行了量的分析，得出了其抗原效力基本上仅来源于受体结合域；综合以上观察，论文提出了一种已经在新冠疫苗相关研究中被证实的HNV疫苗思路，及将多倍G蛋白受体结合域与高效装配的纳米笼接合【6】。

研究论文对HNV G蛋白新的认知，可以作为未来对其相关免疫原性研究以及抗体治疗和疫苗研发的基础，并对于副黏液病毒膜融合机制的研究有所帮助。尤其有助于加快对HNV防御，防护及治疗的研发，希望如果灾难再一次真正来临时，我们已经做好了万全的准备。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/science.abm5561

制版人：十一

参考文献

1. Wang Z, Amaya M, Addetia A, Dang HV, Reggiano G, Yan L, Hickey AC, DiMaio F, Broder CC, Veesler D. Architecture and antigenicity of the Nipah virus attachment glycoprotein. Science. 2022 Mar 3:eabm5561. doi: 10.1126/science.abm5561. Epub ahead of print. PMID: 35239409.

2. Wang J, Anderson DE, Halpin K, Hong X, Chen H, Walker S, Valdeter S, van der Heide B, Neave MJ, Bingham J, O'Brien D, Eagles D, Wang LF, Williams DT. A new Hendra virus genotype found in Australian flying foxes. Virol J. 2021 Oct 13;18(1):197. doi: 10.1186/s12985-021-01652-7. PMID: 34641882; PMCID: PMC8510678.

3. Annand EJ, Horsburgh BA, Xu K, Reid PA, Poole B, de Kantzow MC, Brown N, Tweedie A, Michie M, Grewar JD, Jackson AE, Singanallur NB, Plain KM, Kim K, Tachedjian M, van der Heide B, Crameri S, Williams DT, Secombe C, Laing ED, Sterling S, Yan L, Jackson L, Jones C, Plowright RK, Peel AJ, Breed AC, Diallo I, Dhand NK, Britton PN, Broder CC, Smith I, Eden JS. Novel Hendra Virus Variant Detected by Sentinel Surveillance of Horses in Australia. Emerg Infect Dis. 2022 Mar;28(3):693-704. doi: 10.3201/eid2803.211245. PMID: 35202527; PMCID: PMC8888208.

4. Lee SH, Kim K, Kim J, No JS, Park K, Budhathoki S, Lee SH, Lee J, Cho SH, Cho S, Lee GY, Hwang J, Kim HC, Klein TA, Uhm CS, Kim WK, Song JW. Discovery and Genetic Characterization of Novel Paramyxoviruses Related to the Genus Henipavirus in Crocidura Species in the Republic of Korea. Viruses. 2021 Oct 7;13(10):2020. doi: 10.3390/v13102020. PMID: 34696450; PMCID: PMC8537881.

5. Mortlock M, Geldenhuys M, Dietrich M, Epstein JH, Weyer J, Pawęska JT, Markotter W. Seasonal shedding patterns of diverse henipavirus-related paramyxoviruses in Egyptian rousette bats. Sci Rep. 2021 Dec 20;11(1):24262. doi: 10.1038/s41598-021-03641-w. PMID: 34930962; PMCID: PMC8688450.

6. Walls AC, Miranda MC, Pham MN, Schäfer A, Greaney A, Arunachalam PS, Navarro MJ, Tortorici MA, Rogers K, O'Connor MA, Shireff L, Ferrell DE, Brunette N, Kepl E, Bowen J, Zepeda SK, Starr T, Hsieh CL, Fiala B, Wrenn S, Pettie D, Sydeman C, Johnson M, Blackstone A, Ravichandran R, Ogohara C, Carter L, Tilles SW, Rappuoli R, O'Hagan DT, Van Der Most R, Van Voorhis WC, McLellan JS, Kleanthous H, Sheahan TP, Fuller DH, Villinger F, Bloom J, Pulendran B, Baric R, King N, Veesler D. Elicitation of broadly protective sarbecovirus immunity by receptor-binding domain nanoparticle vaccines. bioRxiv [Preprint]. 2021 Mar 16:2021.03.15.435528. doi: 10.1101/2021.03.15.435528. Update in: Cell. 2021 Oct 14;184(21):5432-5447.e16. PMID: 33758839; PMCID: PMC7986998.

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