临床试验对照组应为“最佳”标准治疗，事实上呢？

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开始今天的内容前，小编先提一个问题： 干预性的临床试验中，应给对照组受试者提供何种治疗？

我国《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》中明确指出：应该尽量为受试者提供临床实践中被广泛应用的最佳治疗方式/药物，而不应该为了提高临床试验成功率和试验效率，选择安全性和/或有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。

另一方面，对照药是体现新药临床价值的基础。当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可以满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。

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确实如此，如果使用了不合理的对照组，可能会夸大试验药物的临床获益，从而误导医生、患者、以及监管者的评估。我们平时在阅读文献的时候，是否注意到了这一点？相信来自Journal of Clinical Oncology（JCO） [1] 和JAMA Oncology [2] 的两篇文献，能带来更多思考。

JCO：最佳 or 最低治疗？

2022年2月，著名的JCO杂志就以前列腺癌临床试验为例，讨论了对照组标准治疗（standard of care，SOC）选择中可能存在的问题。

一、PROfound研究：

PROfound研究中，纳入了存在DNA修复基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者，这些患者在接受至少一种雄激素受体靶向药物（ARTA），恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后出现疾病进展。试验组患者接受奥拉帕利（olaparib，PARP抑制剂）治疗，SOC组患者接受医生选择的治疗。

事实上，“医生选择”这个标签具有误导性，因为选择范围只有阿比特龙或恩杂鲁胺，而受试者在进入试验前就已经接受过抗激素治疗了。 而且，有~20%的患者既往已接受过阿比特龙和恩杂鲁胺治疗。

有35%的患者既往未接受过多西他赛治疗，45%的患者接受过多西他赛但未接受过卡巴他赛治疗———这些均已被证明可提高mCRPC的生存率。因此，事实上，对照组中有20%的患者接受了具有副作用的“安慰剂”（ARTA进展后继续使用ARTA），80%的患者未接受有效的化疗。该研究结果显示，接受奥拉帕利治疗可以延长患者的OS，如果对照组允许“真正的”医生选择，是否还会是阳性结果？

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稍微解释一下“ARTA进展后继续使用ARTA”这种序贯方案。欧洲泌尿外科协会指南中指出：考虑到交叉耐药，不推荐为首选方案，但可以考虑用于不适合化疗者。美国泌尿外科协会指出：制定序贯治疗方案时，医生应评估既往使用过的治疗方案，推荐使用具有不同作用机制的治疗。回顾性数据显示，“ARTA进展后继续使用ARTA”的应答持续时间并不理想。

二、VISION研究：

VISION研究中，纳入既往接受过≥1种ARTA和1~2种紫杉烷方案的mCRPC患者。结果显示，与SOC相比，使用 177 Lu-PSMA-617联合SOC能延长患者的PFS和OS。这项研究中，既往接受过1种紫杉烷，不愿意或医生认为不适合接受第2种紫杉烷的患者也被纳入。

因此，有~60%的入组患者仅接受过多西他赛而未接受过卡巴他赛治疗。重要的是，该研究对照组的SOC并不包括化疗，主要给与类固醇和ARTA，而~40%的对照组患者既往已接受过2种ARTA，8%的对照组患者既往已接受过＞2种ARTA。显然这是一个不合理的对照组，部分患者可以选择卡巴他赛治疗。此外，只有17%的患者在入组前接受过Radium-223治疗，这是另一种可以延长生存期的方案。

图片来自Endocyte公司公开资料. 177Lu-PSMA-617是一种对PSMA具有高亲和力的小分子抑制剂，能够将放射性原子177Lu递送至肿瘤细胞。

VISION研究的作者表示，限制SOC的范围是有必要的，因为在Lu-PSMA联合化疗或其他未纳入SOC的治疗方案方面，暂时没有可用的安全数据。但是，在评估其各种联合方案之前，注册研究应首先明确一种新的治疗方案的有效性。另有一项学术资金支持的II期TheraP临床试验，就是比较Lu-PSMA和卡巴他赛间的有效性与安全性。

三、对照组不合理的研究是个例吗？

这篇JCO文章的作者于2021年11月14日在ClinicalTrials.gov网站上搜索了mCRPC的随机对照III期试验共16项。其中5项（31%）（下图） 用“ARTA进展后继续使用ARTA”作为对照组，只有企业资金支持的试验使用了这种对照组。当其他治疗不可用或不可行时，“ARTA进展后继续使用ARTA”可用于临床实践。但是，对于旨在明确新治疗方案的注册试验，新药应针对“最佳”SOC进行对比，而不是“最低”治疗。

JAMA Oncology：应优化对照组设计

2019年6月，一项发表在JAMA Oncology的研究，对FDA批准抗肿瘤药物基于的RCT中的对照组质量进行评估。纳入2013年1月1日~2018年7月31日期间共145项研究，排除48项单臂研究，最终共分析了97项研究，与95个药物获批有关。

其中，16个（17%）是基于次优对照组的RCT（见下图，涉及的药品包括：venetoclax，apalutamide，奥拉帕利，bosutinib，维布妥昔单抗，塞瑞替尼，帕博利珠单抗，恩扎卢胺，olaratumab，卡博替尼，依维莫司，奥妥珠单抗，伊沙佐米，雷莫芦单抗，阿法替尼），15项为国际试验，1项在美国进行。药物获批类型方面，15项试验是常规批准，1项是加速批准。

研究者在讨论中表示，一方面，决定SOC具有一定的主观性，次优SOC更容易得到阳性结果，加速产品上市；另一方面，还会受到利益相关者的外部影响，例如：药企的推动，疾病治疗的迫切需求，市场上缺乏有效的药物等。因此，在部分情况下，使用自适应设计的临床试验可能比传统设计更合理。

写在最后：当前新药研发速度加快，不同国家的药品审批制度也存在差异。SOC如何定义，尚没有全球统一的标准。通常是指已经获得当地药监部门的批准，并被现行指南和临床实践接受的治疗方案，但是也同时需要考虑药品定价和支付因素等。使用不合理的SOC，会损害受试者的权益，也会影响临床试验的真实意义。优化临床研究设计，需要研究者、监管机构、伦理委员会等的共同努力。

参考文献：

1、J Clin Oncol. 2022; JCO2102304. Online ahead of print.

2、JAMA Oncol. 2019; 5(6): 887-892.

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