罕见病的孤儿药研发机遇正当时！

“罕见病，不罕见”，官网推出的年度主题为“Share Your Colours”，同时配图图片更多体现了中国元素，这反映了我国对罕见病群体的重视正在被世界认可。

而这种为罕见病患者群体提供更多关注的背后，是国家基于政策、资源的宏观调控，以及对每一个小群体的不放弃。

那么，在这种大环境下，药品研发机构如何顺势而为、有所作为？过程中都有哪些助力和阻力？

在此，笔者与您共同分享讨论，以期更多的人对孤儿药的研发有更深的了解。

罕见病政策持续激励

近年来，我国药品行业的政策制定和落实，正在科学、高效、可实施的快速向前迈进，罕见病方面也是如此。但，毕竟罕见病领域相对独特，无论是纳入医保的地域性问题、药品的可及性难题、还是孤儿药研发的破冰前进，都会遇到各式各样的阻碍。不过，毫无疑问的是，国家在罕见病这一领域的关注度正在逐年的加大投入，越来越多的罕见病患者及其家庭正在从黑暗中找到希望。

2018年6月，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局，联合发布《第一批罕见病目录》，包括121种/类罕见病，该目录根据我国人口疾病罹患情况、医疗技术水平、疾病负担和保障水平等，参考国际经验，由不同领域权威专家按照一定工作程序遴选产生。这是我国在罕见病这一领域的代表性事件，更是里程碑事件。

图1. 国家发布《第一批罕见病目录》（图片源：卫健委官网）

除国家层面的宏观统筹推进，地方也在积极的探索和探讨有关罕见病的资源配置和救助问题。

在刚刚过去的2021年，一些省份对针对罕见病的诊疗和医疗保障问题召开了多场研讨会，其中受关注度较高的2场为3月份的“广东省罕见病诊疗及医疗保障研讨会”和6月份的“福建省罕见病诊疗与医疗保障研讨会”，并相继发布了“罕见病患者生存状况及疾病负担调研报告”。会议既有政策层面的梳理，也有专家、患者的发言，并希望在各方力量的群策群力下，探索出适合相应省份乃至全国各省市的罕见病防治方案，提高患者就医可及性，更好地维护罕见病患者的健康权益。

政策激励下的代表事件

“灵魂砍价”，是近年来国家医保谈判的重要特点和看点。

但在过去的2021年，人们看到的不再是医保代表的“居高临下”，而是一求再求、一让再让的“眼泪都快掉下来了”，而这场谈判的底牌药品，就是罕见病脊髓性肌萎缩症（SMA）的重磅治疗药物诺西那生钠注射液，近70w/针的天价药物，经过对“每一个小群体都不该被放弃”的决心谈判，降到了33000元/针。

图2. 国家医保目录药品谈判现场（图片源：央视新闻）

由于笔者的亲人曾与罕见病发生过近在咫尺的经历，故在当时看这场谈判直播的过程中，对于其结果是非常激动的，真正的替那些罕见病患者及家庭，尤其是SMA患病人群，感到欣慰。但，激动不过3分钟，处于10余年从事新药与仿制药研发的背景下，马上陷入了理性的思考当中，因为这种感觉，早在第一场医保“灵魂谈判”中已奠定基础。总的来说，就是在当前国家对药品价格的快车道谈判要求下，制造药品的企业怎么活？药企活不下去，怎么产出成本高昂的孤儿药？如此循环反复，可以说，在一定程度上，灵魂砍价的背后不利于新药研发。

无源之水&无米之炊，谁来支撑高额的研发费用？

一个新药从实验室到市场，需要多少钱？

经典答案是已经持续了十几年的“十亿美元”。实际上，随着人力、原材料、合规性的价格上涨，现在已远不止这个数字。

相对而言，品种在刚刚进入临床试验之前，不计算估值，一个IND的成本大致能控制在5000w以内（国内），所以重点烧钱环节发生在临床。

临床试验一旦启动，可以说，是“科研能力+管控能力+资本能力”的综合体现，其调用的社会资源极其庞大。如果制药公司得不到资本的帮助，在I期临床启动至初步完成后，需要很大的勇气和实力来开展后续的II期乃至III期。

而国内资本市场，在经历国产新药品种的快速、大量冲击后，低附加值品种已不可能获得资本的认可，而高附加值产品更多的还是聚集在一些热门领域，如肿瘤。

罕见病药物的开发，全球范围看，也是主要聚集在了用于治疗肿瘤或血液病，如世界最畅销的10大孤儿药中，利妥昔单抗、来那度胺、依库珠单抗，即为此类药物。且美国批准的孤儿药中，30-40%也为抗肿瘤药物。

所以说，无论是创新药还是孤儿药，没有高附加值加持，企业很难推进项目。而当前在我国，医保谈判的大背景下，无疑是对孤儿药研发企业提出了更高的要求。

除了资本，孤儿药研发有哪些困境？

如果不考虑孤儿药的经济属性，从技术上来说，当前孤儿药开发的主要困境依旧是长期以来的临床推进问题。

临床推进缓慢主要有以下几点：

1）罕见病注册登记系统须加速完善。

系统的建立，可客观、真实、系统地收集相关流行病学、基因组学、临床表现、治疗转归等数据，不仅可提供我国罕见病的准确流行病学数据，阐明疾病特点，还可探索发病机制从而提高诊疗水平，并为罕见病相关政策制定提供依据。

这里，好消息是，当前国家已建立系统，数据正在录入分析当中。

图3. 中国国家罕见病注册系统NRDRS（图片源：NRDRS官网）

2）临床试验方案要更具创新！

笔者曾做过一个孤儿药仿制品种，药学研究以国内首家的状态报道CDE，但经历了3年，临床依然没有进展，因为找到不患者......。

罕见病临床试验是会遇到很多问题的，如上所述，患者数量少、分散、入组困难，较其他新药临床进程肯定会相对迟滞。

再就是当前对罕见病的诊断，存在技术上的差异，导致无法确诊，以及缺少进行预后评估的生物标志，临床试验设计时缺乏疗效及预后指标等。

这里，非常积极的一个消息是，国家药审中心于2021年相继推出2个罕见病临床相关指导原则，这无疑从技术方面形成了重要的助力。

药审中心推出罕见病重磅指导原则

2021年，药监部门为提高罕见疾病临床研发效率，满足罕见疾病患者的治疗需求，结合罕见疾病特征，对罕见疾病药物研发及科学的试验设计提供建议和参考，药品审评中心组织撰写了《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》，并形成征求意见稿。

图4. 罕见疾病药物临床研发技术指导原则（图片源：CDE官网）

同年11月，药监局药审中心网站发布《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（征求意见稿）》并公开征求意见，进一步鼓励制药企业研发罕见病治疗药物，提高临床研发效率和质量。

图5. 罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（征求意见稿）（图片源：CDE官网）

这里，药审中心的努力是显而易见的，但基于笔者从事药品研发十余年的背景下，该指导原则在罕见病相关公众号和罕见病研发群，得到了反响，但在整个行业圈子里，并未形成诸如《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》类似的反响，这在一定程度上来说，反映了孤儿药研发群体的数量类似于罕见病群体的数量，整体还是略显势单力薄。

充分理解指导原则，为孤儿药研发蓄力

罕见病，不论是政策的激励，还是客观存在的困难，对于药品研发企业来说，都要对孤儿药的研发（尤其是临床研究）储备一定的知识基础，毕竟全球最为权威的药品监管机构FDA，其每年批准的新药中，孤儿药占比很大！

那么，下面我们共同回顾下上述《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》。

该指导原则共分8章，对于研发机构来说，临床实操内容主要落在了3、4、5章节，即临床研发计划、临床试验设计、安全性评估要求。

➣ 临床研发计划

指导原则对于孤儿药的开发，的确不同于创新药，其首先是进行大方向的分类，即“仅适用于目标罕见病”&“同时适用于罕见疾病和非罕见疾病”。

对于仅适用于罕见疾病的试验药物，通常需参考一般药物研发规律，开展早期探索研究，完成概念验证，确定推荐剂量、目标人群、获得初步有效性数据后，以此为基础开展关键研究，支持药物的上市。

对于适用于包括罕见疾病和非罕见疾病在内的多种疾病的药物，早期可以采用篮式试验设计，纳入多种疾病人群，并充分借鉴、利用在非罕见疾病中获得的临床数据，指导确定该药物在罕见疾病中的开发，根据在其他疾病所获得临床数据对罕见疾病适应症开发的指导价值，可考虑直接开展在罕见疾病适应症中的概念验证临床试验，或直接进入关键临床试验；当直接进入关键临床试验时，可参考前述适应性设计思路。

图6. 临床研发计划示意图（图片源：上述指导原则）

➣ 临床试验设计

此处，也是先从两个方向介入，即“替代治疗”及“非替代治疗”，但总的来说，罕见疾病的药物在不同研发阶段，需充分考虑罕见疾病发病率/患病率极低的特点，同时结合所研发药物的作用机制，合理设计临床试验。

该过程的重点关键词如下：探索性研究（研究人群的考虑、起始剂量的选择、起始剂量的确定、特殊人群用药、初步有效性考察）、关键研究阶段（试验设计选择、试验终点的选择、研究人群、关键临床试验样本量），等。

➣ 安全性评估要求

原则上需遵循ICH E1，但由于罕见疾病患者人数少，安全性数据可同时包含其他来自非罕见疾病人群的数据。对于预期只能用于罕见疾病治疗、靶点明确、作用机制清晰的药物（如替代疗法），基于患者获益风险的评估，可能会减少对暴露量的要求，建议申请人预先与监管机构进行沟通。

上述，在《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》中，监管机构多次提到并明确鼓励申请人就治疗罕见疾病药物研发过程中的关键技术问题及时提出沟通交流申请，针对开发中遇到的挑战，讨论可能的解决方案，此处的力度是明显大于其他类别药物的临床相关指导原则的，这也足以看出，监管机构对于罕见病-孤儿药开发的支持。

小结

对于罕见病，我国的政策支持和资源投入，近年来已明显越来越好；但同时，也伴随着我国医药大环境的整体快速大步改革；可以说，大家都处于同一阵痛期。

那么此时，对于药品研发企业来说，要更加清醒、准确的抓住当前的机遇和挑战，更加合理、有效的推进临床急需的孤儿药项目、更加宏观、全局的掌控公司的总体运行；在助力临床急需的罕见疾病药物研发成功的同时，获得自身的商业成功，良性发展，走向共赢！