“牛皮癣”新型突破性治疗药物——苏金单抗（可善挺）

导语：瑞士诺华医药集团（Novartis）研发的苏金单抗是近年来治疗牛皮癣的突破性药物。2015年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准苏金单抗上市，用于治疗成人中至重度斑块型银屑病。此后，苏金单抗相继在瑞士、加拿大、英国、欧盟、日本、香港、新加坡、菲律宾、印度等地获批上市。III期临床试验表明，苏金单抗可显著改善皮肤症状，其疗效优于其他两种畅销药物：强生的Stelara和安进的Enbrel。让我们通过这篇文章走近这一明星药物。

银屑病（Psoriasis）俗称牛皮癣，是一种常见的慢性免疫炎症性疾病，全球发病率为2％～3％，我国发病率为0.47%～0.59%。其主要症状表现为皮肤病，根据发病特征不同又可分为斑块型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、关节病型银屑病等，其中斑块型银屑病在临床最为常见。不同类型的银屑病有可能发生于同一患者，因病情顽固而常需终身治疗。银屑病是一种在多基因遗传背景下，由多种致病因子刺激机体免疫系统而引起的以T细胞介导为主的自身免疫性皮肤病，其发病机制尚未完全阐明[1]。治疗银屑病的传统药物包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、阿维A等，但有部分患者使用上述药物后效果不佳或者无法耐受不良反应，因此临床上亟需新型银屑病治疗药物。

1.银屑病治疗靶点白细胞介素（IL）受体

IL（Interleukin）家族作为银屑病药物治疗靶点之一，受到了研究者的重视。银屑病患者的皮损处有大量 T 细胞浸润和炎症性趋化因子。在趋化因子作用下，外周血T细胞发生定向趋化，局部组织浸润[2]。

目前全球已上市的治疗银屑病的IL抑制剂有苏金单抗、优特克单抗、艾克司单抗、布罗达单抗、古塞库单抗、Tildrakizumab；尚处于临床试验阶段的有 Risankizumab、Bimekizumab、Mirikizumab、CJM112、COVA322、ABT-122、ALX-0761、CNTO-6785和NI-1401等。我国尚没有批准上市的IL抑制剂，江苏恒瑞医药股份有限公司研发的IL-17A抑制剂SHR-1314目前正处于临床试验阶段，北京诺华制药有限公司的苏金单抗和礼来苏州制药有限公司的艾克司单抗也处于临床试验阶段。

2.IL-17A及其受体拮抗药

2.1苏金单抗

司库奇尤单抗（Secukinumab），俗称“苏金单抗”，商品名为可善挺®、Cosentyx®，是由诺华集团（Novartis）开发的治疗银屑病的IL-17A抑制剂。苏金单抗是一种高亲和性、完全人源化的免疫球蛋白（Ig）G1κ抗体，可选择性地与IL-17A结合，阻止IL-17A与其受体结合，进而阻止能引起银屑病的炎性反应。2015年1月，美国FDA批准了苏金单抗用于治疗成人中、重度斑块型银屑病，2016 年新增治疗银屑病关节炎的适应证。

两项为期52周的Ⅲ期安慰剂对照试验（ERASURE 试验和 FIXTURE试验）[3]肯定了苏金单抗对中、重度斑块型银屑病的疗效。FIXTURE试验结果显示，苏金单抗（每次300 mg或150 mg，每周1次，连用5周，然后每4周1次）的疗效优于依那西普（每次50 mg，每周2次，连用12周，然后每周1次）和安慰剂。12周后，苏金单抗300 mg组、苏金单抗150 mg组、依那西普组、安慰剂组患者响应率分别为77％、67％、44％、5％，苏金单抗300 mg/150 mg 组与后两组比较，差异均有统计学意义。另有研究证实，苏金单抗对中、重度斑块型银屑病的疗效优于优特克单抗，且两者安全性相似。

2.2艾克司单抗

艾克司单抗是一种人源化抗IL-17A的单克隆Ig G4抗体 ，可选择性地结合并中和IL-17A，阻断角质形成细胞产生β-防御素、细胞因子、抗微生物肽细胞因子及趋化因子，减轻银屑病皮损程度。2016年美国 FDA 批准艾克司单抗用于治疗中、重度斑块型银屑病成人患者。

2.3布罗达单抗

布罗达单抗是一种人源化抗IL-17A受体的IgG2单克隆抗体，能结合并阻断通过IL-17A 受体的信号，有效缓解银屑病。2017年2月15日美国FDA批准布罗达单抗用于治疗中、重度斑块型银屑病成人患者，其适应证为可接受全身性治疗或光照治疗且其他全身性治疗无效或失效的患者。

总之，大量荟萃分析表明[4]，苏金单抗因其有效性及安全性，无论是在同类型IL-17A药物还是其他治疗银屑病类型药物中都脱颖而出，成为备受关注的明星药物。

3.苏金单抗的上市历程

苏金单抗是全球首个也是唯一一个特异性靶向抑制IL-17A的全人源性单克隆抗体药物，获批适应症包括：银屑病关节炎（PsA）、斑块型银屑病（PsO）、强直性脊柱炎以及中轴型脊柱关节炎。2015年6月，欧洲药品管理局（EuropeanMedicines Agency ，EMEA）推荐批准苏金单抗用于银屑病的一线治疗。2019年3月，苏金单抗获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗中重度斑块状银屑病（plaque psoriasis，PsO）。2020年6月，美国FDA批准用于活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）患者的治疗。2020年7月，苏金单抗获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于常规治疗疗效欠佳的强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）的成年患者。我国国家医疗保障局发布了2020年国家医保药品目录调整谈判结果,银屑病生物制剂——诺华制药苏金单抗（可善挺®）成功进入医保,且价格大幅度降低!

4.苏金单抗的用量及用法

美国FDA批准的苏金单抗的标准给药方案为：在第0、1、2、3、4周每周皮下给药1次，每次300 mg；然后每4周1次，每次300 mg。

5.百家争鸣的抗银屑病药物

目前，银屑病治疗药物市场烽烟四起，不仅新一代新药互相角逐，还要对垒重磅炸弹 Humira、Enbrel、Remicade、Stelara 等的生物仿制药。同时，诺华、新基、安进、阿斯利康、西普拉（Cipla）和其他公司将共同争夺高达百亿美元的银屑病治疗药物市场。要想在这个竞争中胜出，制药公司不仅要证明各自产品在疗效和安全性方面的优势，给药便携性和价格也会起到很大作用。当前，银屑病市场由TNF阻断剂统治，然而有高达40%的患者对 TNF 阻断剂治疗反应不佳或无反应；而抗IL-17A单抗药物的上市，尤其是苏金单抗这一同类药物中的佼佼者，将极大地改善银屑病、银屑病关节炎及其他炎症性疾病的临床标准护理。

6.前景与展望

目前的银屑病治疗药物市场与数年前的丙肝治疗药物市场相似，在当下优质/高价的支付环境下，与现行治疗金标准相比，具备疗效显著和给药便捷等优势的新型药物在很大程度上能拓展并占据市场。如上所述，苏金单抗在多个临床试验中已证明与重磅炸弹Enbrel相比具有更好的疗效。预计银屑病治疗药物市场可能与当年的丙肝治疗药物市场一样，总市场容量也将很快突破百亿美元大关。相信未来新的分子靶点以及伴随的可利用的生物标志物，将为银屑病的精准治疗带来希望。

参考文献[1] MITRA A，FALLEN RS，LIMA HC. Cytokine-based ther-apy in psoriasis[J]. Clinic Rev Allerg Immunol，2013，44（2）：173-182.[2] MANSOURI Y，GOLDENBERG G. Biologic safety inpsoriasis：review of long-term safety data[J]. J Clin Aes-thet Dermatol，2015，8（2）：30-42.[3] SHALOM G，ZISMAN D，BITTERMAN H，et al. System-ic therapy for psoriasis and the risk of herpes zoster：a500 000 person-year study[J]. JAMA Dermatol，2015，151（5）：533-538.[4] CHIU YM，TANG CH，HUNG ST，et al. A real-world riskanalysis of biological treatment（adalimumab and etaner-cept）in a country with a high prevalence of tuberculosisand chronic liver disease：a nationwide population-basedstudy[J]. Scand J Rheumatol，2017，46（3）：236-240.

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