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4种革兰阴性耐药菌感染的抗生素选择
目前，抗菌素耐药性的不断上升，依然是一个威胁全球健康的致命性问题。在临床上，如何选择有效的抗生素治疗耐药病原体感染，仍然是一个充满着挑战的话题。
近期，欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）针对三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌（3GCephRE）和碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌（CRE）的治疗提出了新的指导建议，重点关注了抗生素联合治疗与单一治疗有效性的比较。
界小药将跟大家一起对该指南进行分析和解读，文章专业性较高，干货内容满满，建议收藏后阅读。
一
耐三代头孢菌素肠杆菌科细菌
近年来，随着三代头孢菌素等在临床上的广泛应用，出现了超广谱β-内酰胺酶的耐三代头孢菌素肠杆菌科细菌（3GCephRE），3GCephRE往往具有多重耐药性，对常用抗生素敏感性低，选择治疗药物困难。
3GCephRE感染应选择哪种抗生素？
ESCMID此次针对3GCephRE感染的抗生素选择提出了以下8点：
1）血流感染（BSIs）和严重感染患者：推荐碳青霉烯类抗菌药物（亚胺培南，或美罗培南）（强推荐，证据等级中等）。
2）血流感染但无感染性休克患者：推荐厄他培南，但不推荐亚胺培南或美罗培南（有条件推荐，证据等级中等）。
3）低危、非重症感染患者：推荐哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸或喹诺酮类药物（有条件推荐，证据等级中等/良好实践声明）。非严重性复杂尿路感染（cUTI），推荐复方磺胺甲噁唑片。（良好实践声明）。
4）对于不存在脓毒性休克的cUTI患者：应用氨基糖苷类药物（具有体外活性）进行短期治疗（有条件推荐，证据等级中等/良好实践声明），或静脉注射磷霉素（强推荐，证据等级高）。
5）不推荐应用替加环素（强推荐，证据等级极低）。
6）在所有3GCephRE感染者中，新型β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂（BLBLIs）是广泛耐药菌的储备抗生素，因此出于抗生素管理方面的考虑，应尽量避免使用这些药物治疗3GCephRE引起的感染（良好实践声明，专家意见）。
7）不推荐应用头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑、氟氧头孢）和头孢吡肟治疗3GCephRE感染（有条件推荐，证据等级极低）。
8）没有足够的证据支持头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、替莫西林和美西林，用于3GCephRE感染患者的治疗（无推荐意见）。
无联合药物治疗推荐方案！
二
碳青霉烯耐药肠杆菌
碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE），是近年来临床上出现频率逐渐升高的细菌感染疾病类型，甚至蔓延成为全球性的公共卫生问题，而引起该问题的原因，很大程度是滥用抗菌类药物。
CRE感染应哪种抗生素选择？
ESCMID此次针对CRE感染的抗生素选择提出了以下5点：
1）严重感染患者，如具有体外活性，推荐使用美罗培南-法硼巴坦或头孢他啶-阿维巴坦（有条件推荐，证据等级分别为中等或低等）。
2）对于产金属β-内酰胺酶CRE引起的严重感染和/或对所有其他抗生素（包括头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南-法硼巴坦）耐药的患者，推荐使用头孢地尔（有条件推荐，证据等级低）。
3）对于CRE引起的非严重感染患者，基于患者个体基础和感染源，选用一种具有体外活性的抗生素（良好实践声明）。对于cUTI患者，推荐应用氨基糖苷类，包括普拉佐米星而非替加环素（有条件推荐，证据等级低）。
4）不推荐应用替加环素治疗BSIs和医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）；如有必要，对于肺炎患者，临床医生可用高剂量替加环素（有条件不推荐使用，证据等级低）。
5）没有证据支持或反对使用亚胺培南-瑞来巴坦和磷霉素单药治疗CRE。
CRE感染是否使用联合治疗？
针对CRE感染的联合治疗方案，ESCMI指南提出了以下5点：
1）对于CRE感染且对头孢他啶-阿维巴坦，美罗培南-法硼巴坦或头孢地尔敏感且接受上述药物治疗者，不推荐联合治疗（强不推荐，证据等级低）。
2）对于产金属β-内酰胺酶CRE引起的严重感染和/或对新型抗生素单药治疗耐药的患者，推荐氨曲南联合头孢他啶-阿维巴坦治疗（有条件推荐，证据等级中等）。
3）对于体外只对多粘菌素、氨基糖苷类、替加环素或磷霉素敏感的CRE严重感染或在没有新型BLBLs可用的情况下，推荐使用一种以上的体外敏感药物（有条件推荐，等级证据中等）。无推荐或反对的特定药物组合。
4）对于CRE感染者，建议临床医生避免使用基于碳青霉烯类药物的联合治疗（有条件不推荐，证据等级低），除非美罗培南MIC≤8mg/L，在不使用新型BLBLIs情况下，大剂量延长输注美罗培南可作为联合治疗的一部分（有条件推荐，证据等级低）。
5）对于非严重感染或CRE感染风险低的患者，在考虑抗生素管理的情况下，在具有体外活性的旧的抗生素中，基于患者个体基础和感染源，选择单药治疗（良好实践声明）。
三
碳青霉烯铜绿假单胞菌
铜绿假单胞菌是一种非发酵革兰阴性杆菌，也是医源性感染的主要病原菌，可以引起呼吸道、泌尿道、血流感染等。碳青霉烯类是治疗铜绿假单胞菌感染的强效β- 内酰胺类药物，也是最有效的药物之一。
但是近年来，随着碳青霉烯类抗菌药物被广泛使用，耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）逐渐升高，限制了抗感染治疗的药物选择。
CRPA感染应哪种抗生素选择？
针对CRPA感染的抗生素选择，ESCMID此次提出了以下5点：
1）对于因DTR-CRPA（对β内酰胺类、酶抑制剂复合制剂及喹诺酮类均耐药的铜绿假单胞菌）引起的严重感染患者，我们建议使用头孢洛扎-他唑巴坦（如果在体外有效）进行治疗（有条件推荐使用，证据等级极低）。目前尚无足够证据推荐亚胺培南-雷利巴坦、头孢地洛和头孢他啶-阿维巴坦。
2）在非重症或低危的CRPA感染患者中，在考虑抗生素管理的情况下，根据个体基础和感染源，选择具有体外活性的旧抗生素，是很好的临床实践（良好实践声明）。
CRPA感染是否可使用联合治疗？
针对CRPA感染的联合治疗方案，ESCMI指南提出了以下3点：
1）由于缺乏证据，我们不能推荐或反对使用新BLBLIs（头孢他啶-阿维巴坦和头孢托洛嗪-他唑巴坦）或头孢地尔治疗CRPA感染。
2）当使用多粘菌素、氨基糖苷类或磷霉素治疗CRPA引起的严重感染时，我们建议使用两种体外试验敏感药物治疗（有条件推荐使用，证据等级低）。无法提供支持或反对特定组合的建议。
3）在非严重感染或低危CRPA感染的患者中，在考虑抗生素管理的情况下，根据个体基础和感染源，选择具有体外活性的抗生素单一疗法是好的临床实践（良好实践声明）。
四
耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌
鲍曼不动杆菌为非发酵性革兰阴性杆菌，为医院感染的重要病原菌，可引发肺炎、菌血症、泌尿系统感染等疾病。碳青霉烯类抗菌药为治疗鲍曼不动杆菌的主要药，但近年来抗菌药应用逐渐增加，产生了耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）。
CRAB感染应哪种抗生素选择？
1）对舒巴坦敏感CRAB的HAP/VAP患者，建议使用氨苄西林-舒巴坦（有条件推荐，证据等级低）。
2）对舒巴坦耐药的CRAB患者，如果在体外有效，可使用多粘菌素或大剂量替加环素。由于缺乏证据，无法推荐首选抗生素。
3）不建议使用头孢地尔治疗由CRAB引起的感染（有条件不推荐，证据等级低）。
CRAB感染是否使用联合治疗？
1）对于所有CRAB感染患者，我们不推荐多粘菌素-美罗培南联合治疗（强烈建议不要使用；高度确定的证据）或多粘菌素利福平联合治疗（强烈建议不要使用，证据等级中级）。
2）对于严重和高危CRAB感染的患者，我们建议在可用抗生素（多粘菌素、氨基糖苷、替加环素、舒巴坦钠组合）中包括两种有体外活性抗生素的联合治疗（有条件推荐使用，证据等级非常低）。
3）对于美罗培南MIC＜8mg/L的CRAB感染患者，可考虑使用大剂量、延长输注碳青霉烯给药方案（良好实践声明）。
最后附上《热病桑福德抗微生物治疗指南》推荐的药物使用方案
热病（50版）推荐药物使用方案
热病（50版）推荐药物使用方案
亚胺培南/西司他丁：1.0g（0.5g+0.5g）iv q6h；治疗铜绿假单胞菌2.0g q8h-q6h
美罗培南：0.5-1.0g iv q8h，对脑膜炎可增至2.0g iv q8h
厄他培南：1.0g iv或im q24h
哌拉西林/他唑巴坦：推荐延长输注方案：30min内注射4.5g作为负荷剂量；4h以后，3.375g iv输注时间超过4h q8h，静脉通路保留每日超过12h
复方新诺明：960mg po bid；
左氧氟沙星：250-750mg po/iv qd，对大多数适应，750mg是最佳剂量；
环丙沙星：400mg iv q12h；非复杂性尿道炎/膀胱炎，250mg po bid；
阿米卡星：15mg/kg qd；
磷霉素：骨髓炎、复杂性泌尿系感染、院内获得性肺炎，每日12~24g Ⅳ，分次q8-12h；脑膜炎，每日16-24g分次q6～8h；
美罗培南-法硼巴坦：4g（2g+2g）iv q8h输注3h；
头孢他啶-阿维巴坦：2.5g（2g+0.5g）iv q8h输注2h；
头孢地尔：2g iv q8h 输注3h；
阿米卡星：15mg/kg iv qd；
高剂量替加环素：200mg首次，100mg iv q12h；
氨曲南：1g -2g iv q6h-q8h ；
大剂量延长输注美罗培南：若CrCl ≥50ml/min∶2g q8h（输注3h以上）；若CrCl 30~49ml/min∶1g q8h（输注3h以上）；若CrCl 10~29ml/min∶1g q12h（输注3h以上）
头孢洛扎-他唑巴坦：1.5g iv q8h 输注1h以上；
氨苄西林/舒巴坦：治疗耐药不动杆菌，氨苄西林8g/舒巴坦4g iv q8h 输注4h以上；
多粘菌素：剂量根据实际体重，负荷量∶2.5mg/kg iv（输注2h以上）维持量∶12h后1.5mg/kg iv（输注1h以上），然后每12h重复。肾功能不全患者无须调整剂量。
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参考文献：
[1]Paul M, Carrara E, Retamar P,et al. European Society of clinical microbiology and infectious diseases （ESCMID） guidelines for the treatment of infections caused by Multidrug-resistant Gram-negative bacilli （endorsed by ESICM -European Society of intensive care Medicine）. Clin Microbiol Infect. 2021 Dec 16:S1198-743X（21）00679-0.doi: 10.1016/j.cmi.2021.11.025.
[2]热病桑福德抗微生物治疗指南（新译第50版）
本文来源：医学界临床药学频道 本文作者：萝卜白蔡 责任编辑：小唐
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