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巨噬细胞通过微调其激活状态，在维持组织动态平衡方面发挥着关键而独特的功能。在肿瘤微环境中，巨噬细胞被重塑以驱动肿瘤进展，但是其调控机制尚未明确。
2022年2月4日，山东大学梁晓红团队在Cancer Research（IF=13）杂志发表了题为 “Phosphoinositide-binding protein TIPE1 promotes alternative activation of macrophages and tumor progression via PIP3/Akt/TGF-β axis”的研究论文，该研究发现肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样蛋白1(TIPE1)在巨噬细胞中的高表达，而TIPE1的缺失阻碍了巨噬细胞的交替激活。TIPE1通过直接结合和调节磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)的代谢，促进巨噬细胞中PI3K/Akt通路的激活。因此，抑制PI3K/Akt通路可显著减弱TIPE1对巨噬细胞交替激活的影响。
人肝癌和黑色素瘤组织中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的TIPE1表达显著上调，与患者生存期呈负相关。在体内外，巨噬细胞中的TIPE1基因敲除可抑制肝癌和黑色素瘤的生长和转移。此外，阻断或耗尽巨噬细胞中转化生长因子-β信号通路可阻断TIPE1对肿瘤细胞生长和迁移的影响。总之，该研究结果揭示磷脂酰肌醇相关的信号通路涉及对肿瘤相关的巨噬细胞进行重新编程，通过调控相关通路可以优化癌症进展的微环境。
巨噬细胞是重要的先天免疫细胞，在所有组织中都有分布，并以组织特异性的方式在发育、稳态和修复中发挥不可或缺的作用。 巨噬细胞的激活是一个高度动态和可塑性的过程，它被大量的信号通路精细地调节，然后决定巨噬细胞的功能状态。一般情况下，干扰素-γ (IFN-γ)和/或脂多糖(LPS)促进巨噬细胞进入经典活化状态或M1极化，发挥促炎和杀微生物作用。相比之下， Th2细胞因子，如IL-4、IL-10和IL-13，驱动巨噬细胞进入选择性激活状态或M2极化，参与组织修复或蠕虫清除。
大量研究表明，巨噬细胞是肿瘤微环境中的主要免疫细胞群，被认为更接近于M2极化的巨噬细胞。这些肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages, TAMs)可以通过促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移、肿瘤血管生成和抑制抗肿瘤免疫应答来驱动肿瘤的进展。因此， TAMs已经被认为是癌症治疗的潜在靶点，通过其消融或将其从促肿瘤功能状态重编程到抗肿瘤功能状态。
最近，有报道称PI3K/Akt通路的激活是巨噬细胞对几种不同信号(IL-4、TGF-β、IL-10等)的选择性激活的关键步骤。更重要的是，选择性失活巨噬细胞PI3K/Akt通路显著抑制M2免疫抑制巨噬细胞表型，进而促进肿瘤消退。在机制上，PI3K激酶磷酸化肌醇环3 '羟基位置上的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)，生成3,4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)。然后，PIP3和较小程度上的PIP2在膜的特定位置作为组装信号蛋白的锚点，如Akt和雷帕霉素复合体(mTORC) 2的锚点，并促进mTORC2激活Akt和下游信号分子。因此，PIP2和PIP3的代谢和空间分布被认为是PI3K/Akt通路信号转导的关键调控因子。磷脂肌醇结合蛋白是一类脂质载体，可能参与磷脂肌醇从内质网膜到质膜的转移，并在磷脂介导的信号传导中发挥重要作用。
哺乳动物TIPE[肿瘤坏死因子-α-诱导蛋白8(TNFAIP8)样或TNFAIP8L]家族，包括4个成员TNFAIP8、TIPE1 (TNFAIP8L1)、TIPE2 (TNFAIP8L2)和TIPE3 (TNFAIP8L3)，具有高度保守的TIPE2同源性(TH)结构域，即桶状折叠，中央腔有疏水。之前的研究表明，TIPE2和TIPE3可以作为磷酸肌醇结合和转运蛋白，从脂质双分子层中提取PIP2，使其穿梭于水溶液中，促进PIP3的生成。
这些分子特性使TIPE家族成员能够调控几个重要的生物过程(细胞生长、趋化、吞噬等)，因此它们的异常表达参与炎症和癌症的发展。然而，目前还不清楚是否所有TIPE家族成员都可以作为磷酸肌苷结合蛋白。在这项研究中，该研究发现 TIPE1在巨噬细胞中高表达，并通过结合PIP2和PIP3促进巨噬细胞选择性激活，增强Akt信号通路。 值得注意的是，肿瘤微环境因子可显著上调TAMs中TIPE1的表达，巨噬细胞中TIPE1缺失可显著抑制肿瘤生长和转移。
涉及的PI3K-AKT信号通路（图片源自Cancer Research ）
总之，该研究揭示了精细调节巨噬细胞激活状态的新视角，并为巨噬细胞为基础的抗肿瘤治疗提供了一个潜在的靶点。
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