当地时间 2 月 4 日，美国专利和商标局（USPTO）举行了一场CRISPR 专利听证会。
辩论双方依旧是 CRISPR 研究的三巨头：以张锋为代表的博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）团队；以 2020 年诺贝尔化学奖得主 Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier 为代表的 CVC 团队。
图片来源：Science 官网
听证会的焦点是 CRISPR 系统中的关键分子——引导 RNA（guide RNA），双方律师就该分子的最先发明展开激烈辩论。USPTO 目前还未对听证结果做出判决。
这场事关几十亿美元的纠纷为什么持续十年之久？
CRISPR 三巨头
作为 21 世纪最大的科研突破之一，CRISPR 的故事要从 2003 年说起。
西班牙微生物学家 Francisco Mojica 发现细菌中广泛存在一种神奇的免疫机制：可以记住之前感染过的病毒的基因特征、并以此展开防御。他把细菌基因组中构成这种免疫机制的「回文」片段命名为 Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，缩写为CRISPR，中文翻译为「规律间隔成簇短回文重复序列」。
他把自己的研究论文先后投给 Nature、PNAS 和 Molecular Microbiology 等期刊，全都被拒。
因为当时的审稿人普遍不相信细菌会这么「聪明」。
图片来源：文献插图
接连拒稿五次后，2005 年 Mojica 的研究成果终于发表在一本冷门杂志上。CRISPR 才正式进入学术界视野，Francisco Mojica 是当之无愧的 CRISPR 的首位发现者。
图片来源：文献截图
随后的五六年里，众多科学家对 CRISPR 开展研究。2011 年，科学家 Emmanulle Charpentier 发表论文，认为 CRISPR 可以作为基因编辑的工具。不久后，她在美国微生物学学会上遇到了 Jennifer Doudna，两人兴趣一致想法接近，就决定一起做研究。
左：Emmanulle Charpentier 右：Jennifer Doudna 图片来源：文献截图
这次合作产生了 1＋1＞2 的结果，一年后两人的论文就在 Science 发表，通过对细菌分子的免疫结构进行研究，她们发现来自化脓链球菌的 spCas9 蛋白的 CRISPR 系统适合作为基因编辑的工具，并进一步利用其成功编辑了大肠杆菌的基因。该发现在学术界反响强烈，两人也因此共同获得 2015 年的生命科学突破奖。
2012 年 Charpentier 和 Doudna 共同发表的 Science 论文 图片来源：论文截图
几乎同时，MIT 的华人科学家张锋也敏锐地意识到 CRISPR 在基因编辑方面的潜力，加入了 CRISPR 的研究大军。
张锋 图片来源：wiki
张锋是华人科学家中的新星，在哈佛读本科期间师从著名显微成像大牛庄小威，读博时师从光遗传学的开创者 Karl Deisseroth。
在 Charpentier 和 Doudna 发表论文几个月后，张锋也在 Science 发表论文，首次将 CRISPR/Cas9 基因编辑技术应用到小鼠和人类细胞。
21 世纪生命科学领域最炙手可热的技术「基因剪刀」正式诞生。
2013 年张锋发表的论文 图片来源：论文截图
因对 CRISPR 技术的开创性工作，Charpentier、Doudna 和张锋被广誉该领域的「三巨头」。当然，整个技术的发展不能被过度简化为两篇论文和三个作者，包括哈佛大学遗传学教授 George Church 在内的其他研究者，也对该技术的进步做出过重要贡献，特别是在哺乳动物细胞方面—— Church 研究 CRISPR/Cas9 的论文跟张锋 2013 年的 Science 论文背靠背。看来，「四大天王」或许比「三巨头」更客观。
CRISPR 技术的先驱，从左至右：George Church、Jennifer Doudna、张锋、Emmanuelle Charpentier 图片来源：Science 官网
专利究竟归谁
「三巨头」比「四大天王」更深入人心的原因之一，可能是科学家的曝光率。在有关 CRISPR 的这场旷日持久的专利纠纷中，Charpentier、Doudna 和张锋的名字频频出现在学界新闻和财经报道中，让这项应用前景广阔的技术拼拼出现在公众视野。
2013 年底，张锋、刘如谦、Church、Doudna 在波士顿合伙创立了基因编辑公司—— Editas Medicine。作为第一批进入基因编辑行业的高新技术企业，有 CRISPR 的先驱站台，公司发展得顺风顺水，成为华尔街等风险资本的宠儿，连 Google Ventures 都是公司的投资者之一。2016 年 2 月，Editas Medicine 在纳斯达克上市，成为基因编辑领域首家 IPO 的公司，目前市值超 10 亿美金。
图片来源：企业官网
在取得 CRISPR/Cas9 的专利后，2014 年，Doudna 因专利的归属问题与张锋分道扬镳，离开 Editas 加入了成立的 Intellia Therapeutics。新公司发展也不错，2016 年 5 月上市。Charpentier 在瑞士于 2013 年创立了自己的公司 CRISPR Therapeutics， 2016 年 10 月上市，目前是美股市值最高的基因编辑公司。
高新技术公司的核心竞争力是专利，Doudna 当初之所以出走，也正是因为专利。
她与张锋争论的焦点非常关键：CRISPR/Cas9 的专利究竟归谁？
按照「谁先发现就归谁」的原则，Doudna 认为自己和 Charpentier 的论文发表在先，而且她俩早在 2012 年 5 月 25 日就提交了保护 CRISPR 技术的专利申请，张锋的专利在七个月后的 12 月 12 日提交，但参与了加快审核，于 2014 年 4 月先行获得。
Doudna 当然不服气。
从技术上看，张锋团队的专利「攻势」显然更专业。
专利的加快审查机制在很多国家都存在，以美国的情况而言，进入快速审核的专利多数在 12 个月内即可授权，相比之下，常规流程的平均审查周期为 23.7 个月。除了加快审核之外，团队还合理利用相关政策把 CRISPR 的专利拆成很多份，在法理上把该技术的发现权和应用权区分开。
另外，张锋团队还精确把握了美国的专利政策，即专利的有效性主要基于「谁先完成研究」而非「谁先申请专利」，张锋团队还拿出实验记录，显示团队的研究进度在 Doudna 和 Charpentier 发表论文前就已经领先。
在获得专利后，张锋对学术界开放了 CRISPR/Cas9 基因编辑的专利，任何非商业目的的研究都可免费使用，赢得了学术界不少人的支持。
然而，Doudna 和 Charpentier 并不买账。2016 年 1 月，Doudna 所在的 UC Berkeley 和维也纳大学以及 Emmanuelle Charpentier（缩写为 CVC 团队）联合起来，向美国专利和商标局（USPTO）的上诉委员会进行了上诉。8 月，CVC 团队公布了一封张锋团队前雇员的电邮，其中明确提到张锋是在 2012 年读过 Doudna 的论文后才开始 CRISPR 方面的研究。
2017 年 2 月委员会作出裁决，认为张锋团队的专利主要针对真核生物中 CRISPR 技术的使用，并不侵犯 CVC 团队早先的专利申请。有鉴于该技术最广阔的应用前景正是基于真核生物，CVC 团队对裁定结果不满，继续向联邦巡回上诉法院上诉。2018 年 9 月，上诉法院裁定维持先前判决。
此后，CVC 团队启动第二轮上诉，USPTO 的上诉委员会于 2020 年 9 月做出裁定，张锋团队拥有将 CRISPR 技术用于真核细胞（包括人类细胞）的优先专利，这是 CRISPR 技术相关专利中含金量最高的部分。
同时，该裁定也肯定了 CVC 团队是 CRISPR 基因编辑技术中关键技术的发明者。
图片来源：Science 官网
这样的裁定，无疑为后续的纷争埋下伏笔，而 CRISPR 系统中的关键技术之一正是引导 RNA，于是这才有了本文开头的那场听证会。
谁执牛耳？
虽然 Doudna 和 Charpentier 在 CRISPR 专利纠纷中暂时处于下风，但是两人在学术奖项上则明显占据了上风。
据不完全统计，凭借 CRISPR 技术，Doudna 和 Charpentier 获得的奖项有：
2014 年，保罗·詹森博士生物医学研究奖、加比奖（与张锋一起）；
2015 年，生命科学突破奖、阿斯图里亚斯女亲王奖、格鲁伯遗传学奖；
2016 年，盖尔德纳国际奖（与张锋一起）、唐奖（与张锋一起）、沃伦·阿尔珀特奖；
2017 年，日本国际奖、阿尔伯尼医学奖（与张锋等一起）；
2018 年，卡弗里纳米科学奖、哈维奖（与张锋一起）；
2020 年，沃尔夫奖；
不仅以上奖项中有一多半都不包括张锋，众所周知地，CRISPR 技术最重要的奖项——2020 年诺贝尔化学奖，也只授予了 Doudna 和 Charpentier，张锋榜上无名。
可见，在获奖方面，Doudna 和 Charpentier 完胜张锋。
图片来源：诺奖官网
不过，2021 年 10 月，张锋仍然凭借在 CRISPR 领域的研究成功当选美国国家医学科学院院士，这是他继美国人文与艺术科学院院士、美国国家科学院院士、美国国家发明家科学院院士后的第四个院士头衔，入选理由是：
通过发现新型微生物酶和系统及其作为分子技术的发展（如光遗传学和 CRISPR 基因编辑），彻底改变了分子生物学，并推动研究和治疗人类疾病的能力实现变革性飞跃，以及对其出色的指导和专业服务。
可能不少人会好奇：为什么学术奖项对一项技术的认定，会跟专利如此截然不同呢？
包括诺贝尔奖在内的学术奖项，主要侧重于开创性研究。正是 Doudna 和 Charpentier 对 CRISPR 做出的基础研究，使得该技术作为一种基因编辑的手段成为现实，虽然她们没有实现哺乳动物和人类细胞中的编辑基因，但成果的优先权已经在两位女科学家手里——论文早发表乃是最大的证明。
此外，细究起来，说张锋是唯一的哺乳动物细胞 CRISPR 技术的最早实现者，可能也不合适，比如刚才提到的 George Church 便是其中之一。像诺奖这种有人数限制的奖项，只颁给第一梯队的 Doudna 和 Charpentier 是合乎情理的。即便是这两位女科学家，也并不总是手拉手获奖，有些奖项只颁给一人，便也只好二选一了，比如 2019 年吕志和奖的人类福祉奖就只颁给了 Doudna。
相对于学术奖项，专利除了看申请早晚之外，更注重实际技术的完成。历史地看，很多诺奖得主也并没有手持专利。比如 2015 年诺贝尔生理学或医学奖得主屠呦呦，因发现治疗疟疾的药物青蒿素而获奖，但青蒿素提取方法的专利权则属于瑞士的诺华制药，此专利为诺华制药带来了巨额收入。
图片来源：诺奖官网
美国专利部门几次做出有利于张锋团队的裁定，最主要的逻辑就是在 Doudna 和 Charpentier基础性研究之上，把 CRISPR 技术应用到真核生物，并非「显而易见」。
在美国专利「战场」之外，双方团队在中国和欧洲的专利申请中也同样存在纠纷。2017 年 3 月 23 日，欧洲专利局宣布有意授权一件 CRISPR 专利，发明人是 Doudna 和 Charpentier 的团队。该专利保护范围宽泛，包括原核生物细胞、原核生物、真核生物细胞和真核生物。这对张锋团队无疑是巨大的打击，更雪上加霜的是，2018 年 1 月，欧洲专利局又撤销了张锋团队的一项 CRISPR 核心专利。
CRISPR 无疑是一项应用前景广阔的基因编辑技术，技术先驱们为专利权四处打官司，各大制药公司也加入进来，让这场旷日持久的专利大战愈演愈烈……
结尾
当然也有完全不想申请专利的科学家。远的有两获诺奖的居里夫人，近的有 2010 年诺贝尔化学奖得主根岸英一（Ei-ichi Negishi），他因「有机物合成过程中钯催化交叉偶联」而获奖，曾在采访中明确表示对获奖成果不持有技术专利，是希望更多人能够更为自由地利用科学家所取得的成果。
图片来源：诺奖官网
不管专利纠纷结果如何，无论优先权花落谁家，我们都希望 CRISPR 技术可以造福更多人！
题图来源：Sciernce
投稿：zhanglanxin@dxy.cn
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
