肥厚型心肌病 （HCM）是一种常见的以心肌肥厚为特征的遗传性心肌病，中国患病率为80/10万，估算患者总数超过150万。大约2/3的肥厚型心肌病患者因室间隔肥厚而导致左室流出道梗阻，可进一步促进疾病进展。
目前，对于症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者，尚缺乏可改善预后的治疗方案。Aficamten和Mavacamten是两种获得了梗阻性肥厚型心肌病突破性疗法认定的新药，为患者的治疗带来了新的希望。2022年2月7日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准将这两种药物纳入拟突破性治疗品种清单。
Aficamten
Aficamten（又称CK-274）是Cytokinetics公司正在研发的一种新型选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，该药物在肥厚型心肌病治疗的领域中具有一定的前景。
2021年9月，Ⅱ期临床试验REDWOOD-HCM的队列1和队列2的结果公布，研究显示，与安慰剂相比，Aficamten可降低症状性梗阻性肥厚型心肌病患者的左室流出道压力阶差（LVOTG），改善 心衰 症状，且患者耐受良好，未发生治疗相关的严重不良事件。基于上述研究结果，2021年12月，Aficamten获得了美国FDA的突破性疗法认定，用于治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病。
2022年2月1日，Cytokinetics公司公布了REDWOOD-HCM研究队列3的阳性结果。队列3共纳入了13名症状性梗阻性肥厚型心肌病患者，这些患者的静息或Valsalva后左室流出道压力阶差≥50mmHg，合并用药包括 丙吡胺 。队列3的患者接受5mg-15mg的Aficamten治疗，根据超声心动图指导用药剂量，治疗持续10周。
据报道，在接受Aficamten治疗后，患者的平均静息左室流出道压力阶差和Valsalva后左室流出道压力阶差大幅降低，即静息左室流出道压力阶差＜30mmHg且Valsalva后左室流出道压力阶差<50mmHg；患者的平均左心室射血分数（LVEF）仅出现轻度降低；多数患者的纽约心脏协会（NYHA）功能分级都有所改善。
在队列3中，Aficamten的安全性和耐受性良好，没有出现治疗中断和严重的治疗相关不良事件；Aficamten的药代动力学数据与队列1和队列2中观察到的数据相似。
Cytokinetics公司的Fady Malik博士表明，队列3的结果显示，对于药物难治的症状性oHCM患者，Aficamten降低左室流出道压力阶差的作用有临床意义，且与丙吡胺联用时的安全性良好。这一研究结果支持研究者将症状性梗阻性肥厚型心肌病患者纳入SEQUOIA-HCM研究，即Aficamten的Ⅲ期临床试验。此外，REDWOOD-HCM研究队列3的结果即将在2022年4月举办的美国 心脏病 学会科学年会（ACC 2022）上公布。
Mavacamten
Mavacamten是一种心肌肌球蛋白的小分子变构调节剂，可通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成，从而改善肥厚型心肌病患者的心肌收缩功能亢进，进而改善心肌舒张功能和患者的临床结局。
2019年4月，Ⅱ期临床试验PIONEER-HCM的研究结果公布，症状性梗阻性肥厚型心肌病患者在接受Mavacamten治疗12周后，运动后左室流出道压力阶差、静息LVEF水平、NT-proBNP、NYHA分级和呼吸困难评分都得到了改善，且上述指标的改善程度与药物剂量呈正相关。
2020年8月，Ⅲ期临床试验EXPLORER-HCM的研究结果公布，症状性梗阻性肥厚型心肌病患者在接受Mavacamten治疗30周后，运动后左室流出道压力阶差、最大耗氧量（pVO2）、运动耐量和NYHA功能分级都得到了改善，患者生活质量得以提高。
基于上述研究结果，美国FDA已授予Mavacamten突破性疗法认定，并已受理了其新药上市申请，PDUFA日期为2022年4月28日。在中国，Mavacamten已获得5项临床试验的许可，拟定适应证为“治疗有症状的梗阻性肥厚型心肌病成人患者，以改善运动耐量、NYHA功能分级和症状”。
参考文献：
1.Megan Brooks. Positive Topline Data for Aficamten in Obstructive HCM. Medscape. February 01, 2022.
2.Maron M, et al. Late-Breaking Clinical Trials I. Presented at: Heart Failure Society of America Annual Scientific Meeting; Sept.10-13, 2021.
3.Heitner SB, Jacoby D, Lester SJ, et al. Mavacamten Treatment for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Clinical Trial. Ann Intern Med. 2019 Jun 4;170(11):741-748.doi: 10.7326/M18-3016. Epub 2019 Apr 30. PMID: 31035291.
4.Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):759-769. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31792-X. Epub 2020 Aug 29. Erratum in: Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):758. PMID: 32871100.
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