邱录贵教授：从新药研发进程中预见多发性骨髓瘤治疗希望

2022年1月14~16日，由中国医学科学院北京协和医学院主办、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）承办的“第二届中国血液学科发展大会”成功召开。

在“血液肿瘤”专题论坛中，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授聚焦2021年多发性骨髓瘤研究进展带来精彩主题报告。博医荟整理演讲精要如下，以飨读者。

【新诊断MM】三药方案仍为金标准，四药组合表现不俗

2000年以来，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体类药物的相继问世，使多发性骨髓瘤（MM）治疗由传统的细胞毒药物时代不断更迭发展，进入新药时代。

• RVd方案：大样本RWS持续验证远期生存获益

RVd方案（来那度胺+硼替佐米+地塞米松）是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中推荐的新诊断MM（NDMM）患者的标准诱导治疗；来那度胺单药是目前唯一优先推荐的标准维持治疗。

2020年发表于Journal of Clinical Oncology的美国大样本（977例）真实世界研究（RWS）显示，RVd用于NDMM患者诱导治疗，中位总生存期（OS）长达10年以上（图1）。

图1 RVd用于NDMM患者诱导治疗可获得更长OS

2021年美国血液学会年会（2021ASH）中公布的另一项美国RWS同样证实了RVd可带来持久缓解，用于不适合移植的NDMM患者一线诱导治疗，中位无进展生存期（PFS）超过两年，达26.5个月。

• 达雷妥尤单抗四药探索：多种组合，一路高歌

那么，继RVd方案之后是否有更优的策略呢？达雷妥尤单抗在多种标准方案基础上进行了联合探索，且均表现不俗。

作为第一个在可移植NDMM患者中使用四药方案的临床试验，CASSIOPEIA研究于2019年发表在Lancet杂志的结果确证，在VTd方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）基础上联合达雷妥尤单抗，用于接受自体造血干细胞移植（ASCT）NDMM患者的诱导和巩固治疗，较VTd显著提高了微小残留病灶（MRD）持续阴性率，延长了PFS。

且2021ASH中的最新数据表明，在接受VTd方案诱导和巩固治疗人群中，维持治疗采用达雷妥尤单抗相较于仅观察，显著提高了缓解深度、改善了PFS。期待OS数据以及是否采用达雷妥尤单抗维持治疗对OS的影响分析结果早日揭晓。

GRIFFIN研究则探索了达雷妥尤单抗（D）联合RVd对比单纯RVd诱导和巩固治疗NDMM患者能否带来生存获益，维持治疗方案分别为D+R和R。2019ASH中发表的第一次中期分析数据显示，中位随访22.1个月，D-RVd组2年PFS率和OS率均超过了95%。

2021ASH的更新数据中，经2年维持治疗后，D-RVd组的MRD持续阴性率显著更高、为对照组的2~3倍，且显示出PFS获益趋势。期待更长随访数据的公布。

MASTER研究选择的基础方案为KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松），以单臂设计探索了D-KRd在NDMM患者中的安全性和疗效。

2021ASH中发表的结果显示，D-KRd诱导和巩固治疗带来了深度缓解，且不同遗传学异常亚组均可获益；深度缓解也有效转化为了生存获益，2年PFS率和OS率令人鼓舞，分别高达87%和94%（图2）。

图2 D-KRd方案可以为患者带来疾病深度缓解

类似方案还有很多Ⅱ期研究也已展开，例如D-IRd对比IRd、D-BCd 对比BCd等，四药组都有非常高的治疗反应率和缓解深度，表明四药组合非常有效。

在不可移植的NDMM患者中，ALCYONE研究对比了D-VMP与VMP，四药组同样改善了PFS，更长的随访显示OS也有延长。这些数据都表明四药组合提高了患者的反应深度和反应持久性。

• 未来值得被期待

不可忽视的是，并非所有单抗类药物的探索之路都如此顺利。Elotuzumab联合RVd对照单纯RVd诱导治疗NDMM患者的GMMG-HD6研究则未能获得阳性结果。

此外，尚有很多四药组合的临床研究在进行中，如PERSEUS研究，与GRIFFIN研究类似，但规模更大，观察的是不可移植NDMM患者，随机分为D-RVd组和RVd组，主要终点为MRD阴性率。期待这些研究结果的陆续公布。

【高危MM】新药联合令人鼓舞，MRD阴性为破局关键

• 定义的演进

NDMM患者中约有25%~30%为高危MM，这部分患者疾病进展快、生存预后差，中位OS小于3年。随着研究的进展，高危MM的定义也在演变和完善。

高危因素除del(17p)、t(4；14)、t(14；16)之外，近年来Mayo Clinic分层系统还增加了gain(1q)、t(14；20)、p53。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）团队参考R-ISS分期、国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家共识，结合本土经验，建立了MM04方案的预后分层体系。

• PI+Rd为治疗基石

IMWG 2016年发表的共识中，基于当时的研究数据，推荐高危MM治疗选择蛋白酶体抑制剂+Rd方案。

FORTE研究亚组分析结果显示，KRd12（KRd方案12个周期）和KRd-ASCT可提高R-ISS Ⅱ/Ⅲ MM患者的缓解深度；高危亚组中，KRd-ASCT较KRd12和KCd-ASCT可提高4年PFS率和1年MRD持续阴性率，分别达62%和50%。

美国的多中心Ⅱ期研究也证实，KRd诱导、巩固和维持治疗可提高行ASCT的高危MM患者生存，达到MRD阴性患者5年OS率达81%。KRd已成为目前欧美国家公认的高危MM的治疗优选。

• 新药探索：疗效锦上添花，总体安全耐受

01CD38单抗

关于达雷妥尤单抗在高危NDMM患者中的价值，各研究间不尽一致。GRIFFIN研究的亚组分析中，D-RVd较RVd未能显著改善高危、ISS Ⅲ期NDMM患者严格意义的完全缓解（sCR）和MRD阴性率，也未显著改善高危细胞遗传学患者的PFS。MASTER研究中，D-KRd+移植+巩固治疗为高危NDMM患者带来了深度缓解和生存改善。

达雷妥尤单抗的五药联合方案也已有相关探索。OPTIMUM研究中，对于超高危NDMM患者，D-CRVd诱导、ASCT、D-VR（d）巩固、D-R维持治疗取得了显著疗效，ASCT后MRD阴性率达64%，总体可耐受；与Myeloma XI/XI+研究对照，达雷妥尤单抗的加入显著改善了患者生存。

那么，其他CD38单抗在高危MM患者中的价值如何呢？

GMMG-CONCEPT研究探索了在KRd基础上联合Isatuximab的疗效，中期分析结果令人鼓舞，客观缓解率（ORR）达100%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率为90%，诱导治疗后MRD阴性率达60%，总体安全性良好。

02XPO1抑制剂

另一类新药XPO1抑制剂塞利尼索的Ⅰb/Ⅱ期STOMP研究和Ⅲ期BOSTON研究中，细胞遗传学高危亚组分析结果显示，XVd（塞利尼索+硼替佐米+地塞米松）带来的整体获益、安全性与标危人群一致，可能成为高危MM患者的替代治疗选择。

• 逆转预后的关键——力争持续MRD阴性

除了新药物、新方案的探索，预后因素的分析对有的放矢地改善高危MM患者生存同样关键。2021年发表于Blood杂志的GEM2014MAIN研究提示，达到MRD持续阴性能够克服高危患者的不良生存。这与既往多项研究的结论高度一致。

正如西班牙纳瓦拉大学Jesus San-Miguel教授在2020年欧洲血液学会年会（2020 EHA）中发表的观点，高危MM的治疗方式应是联合有效的、不同作用机制的药物，治疗目标是清除MRD细胞。

因此，治疗具有高危特征MM患者的关键包括：

① 尽可能使用基于新型药物的联合方案，最好给予持续治疗；

② 现有研究显示，以卡非佐米为基础的方案可带来获益；

③ 应尽可能使MM患者达到MRD阴性，并保持一段时间。

【复发难治MM】新药数据亮点纷呈，免疫治疗百花齐放

免疫治疗是近年来MM发展的热点，继CD38之后，治疗靶点愈加丰富。尤其是以B细胞成熟抗原（BCMA）为靶点的各类免疫治疗如抗体药物偶联物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、双特异性T细胞衔接器（BiTE）等，在复发难治MM（R/R MM）中探索众多。

• 双抗：初步数据可喜，临床前景可期

双特异性抗体也有一系列临床试验正在进行中，潜在靶点包括BCMA 、CD38、CD19、GPRC5D、FcRH5等。

2021ASH中，多项研究发布了更新数据，主要为三重和五重耐药的R/R MM人群，双抗ORR在50%~70%，且部分患者能够获得CR或达到MRD阴性，不良反应多为1~2级。

正在中国开展注册临床研究的双抗目前有多个。BCMA/CD3双抗Teclistamab的Ⅰ/Ⅱ期Majes TEC-1研究数据持续显示其单药治疗三重暴露的R/R MM有效且可耐受，ORR为62%，≥VGPR率为58%，6个月和9个月PFS率为64.4%和58.5%。

另一种BCMA/CD3双抗Elranatamab的Ⅰ期Magnesm-1研究也显示了较高的ORR（70%）和可耐受性，已在国内启动注册性Ⅰb/Ⅱ期研究。

此外，GPRC5D/CD3双抗Talquetamab的Ⅰ期MonumenTAL-1研究、FcRH5/CD3双抗Cevostamab的Ⅰ期研究（NCT03275103）也均显示了积极的初步结果。

• CAR-T：研究方兴未艾，前路令人期待

2021 ASH中公布的CAR-T在R/R MM的探索数据总体更为令人振奋，多数研究的ORR达到90%以上，且多数患者能获得深度缓解。

Ⅰb/Ⅱ期CARTITUDE-1研究此次公布了2年随访数据，包含2个靶向BCMA单域抗体的cilta-cel治疗R/R MM，ORR为97.9%，sCR率为82.5%，高于1年sCR率；总体2年PFS率为60.5%，其中获得sCR患者的2年PFS率为71.0%；总体2年OS率为74.0%；MRD持续阴性带来了更长的PFS和OS。

此外，首个靶向GPRC5D的CAR-T MCARH109用于治疗R/R MM的Ⅰ期研究数据也显示了有前景的疗效和安全性。

【总结】应对临床挑战，新药孕育希望

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴肿瘤中心有一系列正在入组和即将启动的MM新药临床试验（图3），包括多个与国外同步开展的进口新药研究；可喜的是，我国自主研发的多个新药（包括ADC、双抗、CAR-T）也已进入临床研究阶段。这些都为中国的R/R MM受试者提供了很多从新药治疗中获益的机会。

图3 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）正在入组和即将启动的MM临床试验概览

综上，VRd/BLd、DRd等三药方案仍是NDMM的标准治疗方案，高危MM治疗仍是临床的主要挑战，CAR-T等免疫靶向治疗及其他新药为R/R MM患者带来了诸多新的希望！