求解罕见病｜20年药物研发，朱云祥：从罕见病先驱到国内本土创新

2001年2月，在华盛顿大学医学院从事细胞生物学博士后研究5年之际，朱云祥结束了自己的学习深造生涯，一脚踏入了工业界。
寻找疾病的药方，他的起点是全球较早成立的知名生物制药公司、罕见病领域的先驱——美国健赞公司（Genzyme）。20年后，朱云祥在药物研发和罕见病领域已是极为资深的前辈，他的职业生涯也迎来一段新的旅程，将和团队带领一家中国本土企业在罕见病药物研发领域开拓出国内此前尚未走过的路，通过比肩全球的领先技术让中国的罕见病患者获得同步世界水平的治疗。
实际上，相比于美国、欧洲等发达国家和地区，中国罕见病领域的多个关键环节在2015年以前都近乎空白，起步滞后三四十年。截至目前，对单一病种患者数量较少的罕见病来说，极为重要的支付保障在中国也尚未解决，罕见病药物研发在国内尚在起步阶段。
“罕见病领域的政策正在一个推进的过程当中，整体的生态系统还在建立之中。”近日，身在美国马萨诸塞州的朱云祥远程接受了澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者的专访。自2020年10月底被任命为北海康成制药有限公司（下称“北海康成”，1228.HK）全球研究副总裁后，朱云祥就在马萨诸塞州剑桥市的北海康成美国总部办公。

北海康成全球研究副总裁朱云祥。

北海康成是国内罕见病药物开发及商业化方面走在最前面的一家公司，该公司由中国罕见病联盟副理事长薛群创立于2012年。值得一提的是，薛群和朱云祥有着颇为紧密的交集，在后者加入健赞的第二年，也就是2002年，薛群也加入了这家罕见病巨头，工作直至2011年健赞被赛诺菲以201亿美元收购。
在彼时的分岔路上，已积累了丰富管理经验的薛群试图在中国罕见病市场有所作为，朱云祥则继续在赛诺菲健赞为开发罕见病疗法而战。多年之后，他们则再度选择站到了同一艘战船上。
“云祥在北海康成与麻省大学医学院签订第二份罕见病基因治疗研究协议后加入公司，印证了我们在北海康成打造罕见病领域具有世界一流研发能力的决心，特别是在生物制品和基因治疗方面。”宣布朱云祥的任命之际，薛群如此评价和寄予厚望，“他将在推动我们立足中国，面向全球市场的发展战略上发挥重要作用。”
值得关注的是，不久前的2021年12月10日，北海康成已正式在香港联合交易所有限公司主板上市。然而，上市仅仅是这家公司的重要节点之一。

2021年12月10日，北海康成已正式在香港联合交易所有限公司主板上市。

如何将更多的罕见病药物在中国市场商业化落地惠及更多患者？如何立足长远注入更多的自主创新“基因”？如何在中国的土壤下实现对罕见病药物研发来说至关重要的良性循环？对于摆在面前的这些挑战，薛群和朱云祥或许并不能从多年前在健赞长期工作的经验里复制解决，他们仍将继续探索。
如何更快服务于罕见病人
健赞是全球第一家上市罕见病创新药物公司。早在1991年，健赞的第一个重要产品Ceredase（阿糖苷酶）就被FDA批准，用于治疗戈谢病（Gaucher's disease），这也是第一代酶替代治疗药物。执掌这家这家公司长达28年的Henri Termeer被誉为“罕见病教父”。
2017年5月，71岁的Henri Termeer在家中去世，麻省理工学院在发布的一篇新闻稿中评价其，“被广泛认为是波士顿生物技术产业的创始人，他在20世纪80年代初加入了刚起步的健赞，当时生物技术产业还处于起步阶段……他将公司从一家只有不到20名员工的初创公司培育成为世界上最大的生物技术公司之一，在全球拥有12500多名员工。”
薛群和朱云祥受Henri Termeer影响颇深。他开创了独特的经营模式，利用生物技术开发出用于治疗罕见病的药物，并让政府和保险公司为这些高定价的药物买单。值得一提的是，北海康成的股票代码是“1228. HK”，据介绍，该代码中的“228”即代表国际罕见病日和Henri Termeer的生日，“1”则象征着公司力争罕见病领域的先锋和领军地位。
而北海康成引入的7位基石投资者，包括RA Capital、Hudson Bay、Janus Investors、General Atlantic、药明生物 （2269.HK）、瑞华资本以及私人投资者Belinda Termeer，这位私人投资者Belinda Termeer正是Henri Termeer的妻子。

一本关于罕见病领域传奇Henri Termeer的书籍，译者为中国医学科学院北京协和医院院长张抒扬教授。

对如今还在罕见病领域前进的人来说，Henri Termeer或是“精神导师”之一，但健赞的模式在中国尚需等待“肥沃的土壤”。北海康成的公司官网介绍，截至2021年6月，该公司已经打造了一个由13个具有巨大市场潜力的药物资产组成的全面和差异化的管线，针对部分最普遍的罕见疾病和罕见肿瘤适应证，包括三个上市产品、三个处于临床阶段的候选药物、两个处于IND启用阶段、两个处于临床前阶段，另外两个基因治疗项目已完成先导药物选择，另一个基因治疗项目处于先导药物甄拔阶段。
梳理公司产品管线不难发现，和国内其他生物创新公司起步时类似，北海康成前期基本靠授权引进，这是中国大量临床需求尚未满足阶段的一个重要的药物开发策略。实际上，罕见病药物方面的需求缺口更为突出。
此前的2018年5月，国家卫健委、科技部、工信部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局五部委联合公布《第一批罕见病目录》，121种疾病纳入目录。梳理这121种罕见病，其中74种在全球已有治疗药物上市，另有47种尚无有效治疗药物。而这74种有药可治的罕见病全球已有162种药品上市，但中国仅有83种药品上市，可治疗53种罕见病。
“鉴于国内罕见病患者缺药的问题，国家近年来在加快上市审评审批方面推出了比较有利的政策，大大缩短了药物在国内推广的时间。”朱云祥表示，北海康成意识到罕见病人的高度需求，所以最初引进的临床阶段的产品主要为了更快服务于罕见病人，“当然也可以很快地帮助我们建立产品线，特别是临床阶段或者是已经在上市阶段的产品。”
此前的2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，该意见明确指出，罕见病治疗药品医疗器械注册申请人可提出减免临床试验的申请。对境外已批准上市的罕见病治疗药品医疗器械，可附带条件批准上市，企业应制定风险管控计划，按要求开展研究。
为落实上述意见，2018年5月，国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会发布《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》。该公告指出，对于境外已上市的防治严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品，进口药品注册申请人经研究认为不存在人种差异的，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。
以北海康成在中国成功实现商业化的第一个罕见病药物海芮思（Hunterase®）（艾度硫酸酯酶β注射液）为例，2019年1月，北海康成获得韩国绿十字公司（GC Pharma）海芮思的大中华地区独占许可协议。彼时，薛群表示，“Hunterase是北海康成计划在中国商业化的第一个罕见病药物。北海康成致力于为中国罕见病患者开发和商业化亟需的特效罕用药。中国最近的药政法规改革可以使患者更快地获得急需的治疗药物，这令我们深受鼓舞。”
海芮思用于治疗黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS II）。黏多糖贮积症是一组复杂的、进行性多系统受累的溶酶体病，是由于降解糖胺聚糖（亦称酸性黏多糖，GAGs）酶缺乏所致。其中，黏多糖贮积症Ⅱ型为X连锁隐形遗传，国内现有数据显示Ⅱ型患者约占一半，发病者多为男性。目前，该疾病尚不能治愈，酶替代疗法（ERT）为标准疗法。
从韩国绿十字公司引进后的2019年7月，北海康成即向国家药品监督管理局递交了新药上市申请并获得正式受理，且获得国家药品监督管理局的优先审评资格。2020年9月，北海康成宣布，海芮思获得国家药品监督管理局上市批准。这是国内首个且唯一的全球新一代治疗黏多糖贮积症Ⅱ型的酶替代疗法。
“公司当时引进的时候也是免临床试验的，药审中心直接批了，所以当时推进得很快。”朱云祥提到，“尽管目前患者使用海芮思的时间并不长，生存益处等方面还难以明确判断，但这样的疗法此前在临床上已经被证明对患者的疗效是非常肯定的。”早在2006年7月，美国FDA批准了罕见病巨头夏尔公司（后被武田制药收购）生产的艾杜硫酸酯注射剂（Elaprase）上市，这是全球首个用于治疗黏多糖贮积症的药物。

2020年9月，北海康成宣布，海芮思获得国家药品监督管理局上市批准。

值得一提的是，药明生物除了是北海康成的基石投资者，这家制药行业研发外包服务（CDMO）的龙头还与后者长期进行着深度合作。北海康成现有的产品管线中，有多个从药明生物授权引进。此前的2018年10月，双方共同宣布深化战略合作关系，合力推动罕见病药物的开发进程。
谈到这些引进管线，朱云祥表示，例如针对溶酶体贮积症的这些疗法，“全球罕见病领域的先驱开发了最早成功的产品，所以这些是成熟的靶点，但是国际上获批的产品价格非常昂贵，中国市场难以承受。”他推测，公司当时的想法应该是，假如在国内生产推广，那么生产成本和价格上面是否会有一些优势？
自主创新突破
创立近10年，且已完成了上市，在国内罕见病领域走在最前的北海康成，绕不开自主创新的路径。
“实际上我的加入，就是公司希望在自主创新方面有所突破。”值得一提的是，朱云祥及其团队的一项重要成绩是发明了第二代酶替代疗法阿葡糖苷酶（avalglucosidase alfa）。2021年8月，FDA已批准赛诺菲这款药物用于治疗1岁及以上的晚发型庞贝病患者。
朱云祥谈到，一家药物开发公司，无论从长期产品管线的建立，抑或是长期成长来看，肯定需要有自主创新方面的投入和产出。此外，“北海康成的目标是立足中国、专注于罕见疾病的全球领先生物制药公司。”
其透露，现阶段，北海康成在自主创新方面的发力主要专注于有全球权益的基因治疗。从管线布局方面来看，北海康成基因治疗聚焦的疾病领域系神经肌肉疾病和溶酶体疾病（法布雷病、庞贝氏病）。
鉴于80%的罕见病为遗传性疾病，近年来新技术驱动下的基因治疗高潮让科学界、产业界和患者看到了新的希望。
一名全球知名药企的高管此前在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，孤儿药是检测治疗疾病高端机制的一条捷径。“首先，它治疗的是罕见病的病人，这类病人之前没有治疗手段。而常见疾病往往不是由于单个基因突变导致，因此很难用基因治疗、反义寡核苷酸(ASO)或RNA干扰(RNAi)这样的小核酸药物，以及细胞疗法这样最新的技术和手段去治疗。”值得关注的是，尤其在国外已经验证相对成熟的病种上，国内近年来创立的生物技术公司也在以这些疾病为治疗对象从头开始打磨和证明自己的技术平台。
北海康成选择的也是“明星策略”，即以腺相关病毒（AAV）为载体的基因治疗。朱云祥表示，单纯从基因治疗递送平台AAV载体来看，“我们也是在‘两条腿’走路，这样可以降低风险。”
目前公司披露的3项基因治疗管线中，CAN201、CAN202系利用从临床阶段的基因公司LogicBio Therapeutics 获得许可的AAV sL65衣壳载体开发的两种基因治疗产品，分别用于治疗法布雷病和庞贝病。3项中有一项未详细披露，系与马萨诸塞大学医学院合作项目，适应证为神经肌肉疾病。
从北海康成官网披露的消息来看，就在朱云祥加入之前，2020年6月，北海康成宣布已与马萨诸塞大学（又称“麻省大学”）医学院霍雷基因治疗中心共同启动了罕见遗传性疾病的基因疗法研究，该研究项目由全球基因治疗领域的领导者之一、华人科学家高光坪教授指导。高光坪及其团队从事基因治疗20余年，对发现和开发新一代基于不同血清型腺相关病毒（AAV）的高效低毒基因递送载体平台技术做出了重大贡献。其曾入选国际顶级学术期刊《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）2017年度20位在生物技术领域的“顶尖转化学者”。

马萨诸塞大学医学院终身讲席教授高光坪。

北海康成彼时还宣布，高光坪和另一位工业界资深生产领域专家、Brammer Bio前创始人Mark Bamforth，加入公司战略委员会。Bamforth曾在英国及美国的健赞工作逾20年。
随后的2020年9月，北海康成又宣布与马萨诸塞大学签署了第二项罕见病基因疗法研究协定，扩大在基因疗法领域的合作，专注于新型定制腺相关病毒（AAV）载体的开发。该AAV载体平台有望在治疗神经肌肉疾病方面获得广泛应用。
过去的一年里，北海康成在基因治疗领域继续布局。2021年10月，该公司与罗切斯特大学Douglas Anderson博士创建的临床前生物技术公司Scriptr Global签订研究合作和许可协议，合作研发抗肌萎缩蛋白病的基因治疗产品。北海康成将拥有Scriptr Global的全球独家授权，通过使用后者的Stitchr™平台（一种专有的核酶介导的RNA组装技术）进行开发、生产和商业化针对抗肌萎缩蛋白病的基因治疗候选产品。
2021年11月，北海康成又与华盛顿大学医学院达成一项为期两年的研究赞助协议，用于罕见神经肌肉疾病——杜氏肌营养不良症（DMD）的基因治疗研究。该项目将在肌肉疾病基因治疗领域的国际知名科学家Jeffery Chamberlain博士指导下进行。其实验室一直致力于研究肌营养不良的机制，特别是抗肌营养不良蛋白的结构和基因治疗方法，并率先发现可用于肌肉的系统性基因递送的腺相关病毒（AAV）载体。
“我们内部也在开发一个组织特异性的AAV递送平台。”朱云祥介绍，这一平台和其他通过定向进化的AAV递送平台不一样，“这是通过工程化设计的AAV,它就像导弹一样，你把它的全球定位系统编程以后它可以打到不同的目标里边去，我们也可以通过简单的操作，把它靶向到肝脏、肌肉、肾脏、中枢神经等不同组织部位。”
朱云祥进一步谈到，新一代AAV递送平台下的基因治疗产品才有可能成为真正的治疗产品。
“现有的AAV递送基因治疗，通过静脉注射以后实际上大都进入了肝脏，而难以进入到其他组织，所以就需要用很高的剂量，例如在针对肌肉疾病时，即使很高的剂量效果可能也不好，且引起肝脏、肾脏损伤，存在安全性方面的一些挑战。”此外，高剂量对企业来说，无疑也增加了成本，“从生产角度、商业推广角度来说也都增加了难度。”
朱云祥希望，在领域内先驱几十年的经验之下，科学界和业界能开发出安全性、治疗效果和成本优势都能兼具的基因治疗产品。“AAV基因治疗、细胞改造过的基因疗法，或者是干细胞疗法等，都有一次性治愈的可能，这些代表了遗传性疾病未来的最佳治疗。”
国内罕见病整体生态体系在建立之中
谈到技术开发和产品管线，这位在药物研发领域近20年的“老兵”滔滔不绝。在谈到国内罕见病药物研发创新和未来商业化的挑战时，他谦虚地称需要“打些草稿”才能回答。
朱云祥首先肯定的是，国内罕见病的政策正在一个推进的过程当中，他相信这对做药来说是一个利好。尤其在2021年年末，中国的高值罕见病药物保障实现了零的突破，治疗脊髓性肌萎缩症的诺西那生钠注射液和法布雷用药阿加糖酶α注射用浓溶液被纳入国家医保目录。尽管此举的可持续性和对国内药物开发公司的创新影响仍有待观察，但至少现阶段对患者来说是福音。
“我想政策会越来越人性化，因为类似‘仓廪实而知礼节’，国富民强之后，人民的福利也会提高。”朱云祥谈到，就像在对罕见病的规范管理与研发激励较为成熟的美国，其政策推动始于上世纪80年代，“我们国家也会逐渐进行政策推进。”
总体而言，现阶段国内罕见病的整体的生态系统尚在建立之中。朱云祥谈到，从诊疗前端的医生来看，“他们对罕见病的认识度和专业度也需要进一步提高，尤其在县级医疗机构中，广大的人群第一步可能在这样的医院就诊。”他认为，“教育”的过程还需要更多的时间。
而从早期的药物开发来看，国内人才的缺乏仍然是一个关键问题。“要么是在国外受过教育和研发训练的人回到国内，要么是从自己内部培养，人才的培养也需要一个过程。”而对罕见病领域来说，“国内早期人才的储备可能更加欠缺，因为做的人毕竟很少，很多人去了肿瘤、免疫、代谢疾病等更为热门的领域。”
朱云祥还着重强调了一点，即创新的持续性。正如国际上罕见病领域的诸多大额并购，他谈到，“一般来说，小公司专注于创新，大公司擅长后期开发，大的制药公司并购小的创新公司实际上可以形成一个良性循环。”他进一步解释道，小公司大部分都是通过投资者投资，并购让这批投资者获利很多，获利后又会重新投入到新的制药公司，产生新的药物，所以形成一个良性循环，“我觉得对整个罕见病的创新生态环境是一个促进作用，而最终获益的会是病人。”
朱云祥提到，毫无疑问，目前国内的政策正在鼓励本土的生物技术公司可以自己研发产品来服务国内的罕见病。同时，整体的生态系统仍亟待完善。
例如，美国孤儿药产品研发和生产享有一系列的激励机制。孤儿药临床研究费用享受50%税的免税优惠，并且具有延长免税时限的资格；药品获得孤儿药认定后，享受税收减免，减免金额上限为该药品相关临床试验费用的50%；免除孤儿药产品的申请人应缴纳的FDA审评费用；开辟孤儿药审批“绿色通道”；药物获准后享有7年市场独占期等。
此外，在罕见病药物支付端，美国、欧洲、日本、俄罗斯等国家和地区均提出了相应的解决方案。
“我们必须认识到，罕见病药价比常见病要高，这是一个事实，没办法忽视它。”朱云祥认为，最终最好的方式是大家能够找到一个平衡点，然后建立一个良性的生态系统。
“现在国家推出的政策都是在朝这个方面做努力，所以前景肯定是好的。”他最后如是表示。