FDA要求辉瑞递交幼儿新冠疫苗申请

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2月1日辉瑞向FDA递交了幼儿组（0.5-5岁）的新冠疫苗紧急使用授权（EUA）的滚动申请（rolling submission）。FDA也当即定下了外部专家评审会议（VRBPAC）的日期——2月15日。

如果不出意外， 2月底或3月初美国5岁以下幼儿组将可以开始接种新冠疫苗（具体时间取决于CDC何时推荐）。这次幼儿组的疫苗审核极为特殊，是FDA主动要求辉瑞递交的。而由于之前的一些波折，试验还在进行中。

1.儿童疫苗研发策略

新冠儿童疫苗的研发不是通过重做一个大规模三期临床试验来确认接种疫苗的小孩感染新冠风险是否更低。而是做 一个相对大型的临床试验确认疫苗安全性没问题，例如5-11岁辉瑞疫苗的临床试验安全性数据来自超过3000名接种疫苗的儿童，完全符合一个全新疫苗上市所需的安全性数据量。

同时 有效性上通过与成年人临床试验中的免疫反应“对标”，验证疫苗诱导免疫反应在儿童中“不劣于”成年人。这种试验设计方案保证了足够的安全性数据，又不需要纳入几万人导致试验周期漫长。

儿童疫苗研发中很重要的一点是确认合适的剂量。小孩可能不需要成年人的剂量就能诱导足够的免疫反应，而 降低剂量可能意味着不良反应更少或更轻微，比如5-11岁辉瑞疫苗是10微克，临床试验里发烧比例就比用30微克的12岁以上人群试验要低。另外，mRNA疫苗最值得担心的罕见不良反应心肌炎，也可能可以通过降低剂量来降低发生率。

2.路遇波折

但降剂量不是没有“风险”。2021年12月辉瑞与BioNTech就领教了降低剂量的风险。5岁以下幼儿组的疫苗临床试验用了3微克，成人剂量的1/10。尽管在6个月到2岁的婴儿组这个剂量诱发的免疫反应不劣于成年人，但 在2-4岁这个稍大一点的幼儿年龄段，免疫反应劣于成年人【1】。

如果免疫反应不劣于成人，我们可以凭着成年人疫苗在临床试验以及真实世界积累的大量有效性数据，推测疫苗在婴幼儿里也能取得类似的有效性。可一旦免疫反应劣于成人，推导就出问题了，有效性还能类似吗？还是会差一些？差一些会差多少？上市药物显然不能存在这种“薛定谔的猫”的情况。

为了补救，辉瑞的想法是接种完两针疫苗至少两个月后再追加一针疫苗，希望三针疫苗后免疫反应提高到“不劣于”成人两针。

根据过往增强针的经验这一策略应该是可行的。不过 整个试验的进度也因此受到影响。本来辉瑞2022年初就可以收集到申请EUA所需的安全性、有效性数据。但追加一针后就需要更长时间去收集第三针后的数据，目前的估计是3月底才会完成。

因此之前辉瑞表示5岁以下幼儿疫苗的申请上市至少要2022年第二季度。

3.重新思考疫苗定位

但面对Omicron，我们已经处于一个 需要重新思考疫苗有效性以及该如何使用疫苗的阶段。

为什么？因为所谓的与疫苗在成年人中的免疫反应类似，实际就是针对野生型病毒中和抗体水平类似。问题是面对Omicron，成年人两剂疫苗的中和抗体水平已经大幅下降，相对应疫苗防感染的能力也在诸多研究中显示大幅下滑。在这种情况下再去对标“不劣于”两针成人疫苗，还有多大意义呢？

另一方面，即便防感染以及轻症的能力大幅下降，疫苗减少重症、住院的水平仍然非常高。以英国对第三针的跟踪来看，刚打完mRNA疫苗第三针针对Omicron感染的有效性只有70%，10周后更是下降到50%以下，但在整个过程中对住院的有效性一直在80%以上【2】。

这种防感染与防重症“脱节”的现象在Delta时期就已出现—— 无论是面对时间还是突变株，疫苗防重症的能力都更耐得住“考验”。

实际上从Delta开始， 疫苗最重要的作用也是疫苗接种的最主要目标就应该是防止重症的出现，Omicron时代更是如此。海外有句流行语是“如果你没有感染Omicron的朋友，只能证明你没有朋友”。很多人会发现周围一些打了三针疫苗的人也感染了，但此类感染病情严重的可能性极低——英美等地跟踪都显示突破性感染住院病例集中在老人。

在这种情况下对幼儿的疫苗就要考虑：疫苗接种的合理定位是什么？最关键的降低重症风险是否还需要“非劣于”成年人的免疫反应？

可以从这个角度来看：即便劣于成年人中的免疫反应，是否就是相当于成年人接种一段时间后免疫保护有下降时的水平？此时成年人里防重症的水平是否还维持得可以？是不是意味着幼儿仍能获得一定的防重症保护？

加上未成年人本身重症风险低于老年人，这种保护其实也把幼儿面临的疾病风险下降到不错的程度了。基于这种重新定位的思路，FDA才会主动要求辉瑞先递交两针的数据，加速幼儿组疫苗的上市。

4.前路绝非坦途

5岁以下幼儿是目前美国唯一一个不能接种新冠疫苗的人群。伴随着Omicron的感染高峰，这个年龄段的感染率也是激增。虽然幼儿重症风险不如老年人高，Omicron又比Delta重症风险低，但在感染基数飞增的驱动下，即便是幼儿，在美国因新冠而住院的人数自2021年底以来也是大幅增加【3】：

另外值得关注的一点是自Omicron暴发以来， 5岁以下幼儿组的住院率虽然比老年人低，但与18-49岁成人差距不大，不像5-17岁青少年那样一直是最低危人群。这可能与Omicron主要攻击上呼吸道，而幼儿对上呼吸道感染更为敏感有关。

但无论原因如何，想办法降低这个年龄段的新冠风险是必须的。还要注意新冠治疗药物里，对Omicron有效的口服药、单抗、瑞德西韦，最低年龄也要12岁。所以 降低5岁以下切实存在的重症住院风险，短期内唯一指望得上的只有疫苗。

因此，FDA“反常"地“逼”辉瑞递交EUA申请是非常有必要的，从药物监管角度也是极为“机智”的处理方法。

但也要看到FDA的“机智”并不会解决所有问题，甚至还会引发新问题。

最大的挑战必然是 如 何说服家长们让自己的孩子接种疫苗。即便是做到非劣性的5-11岁年龄组，截至2021年12月19日，据CDC统计，约2400万适龄儿童仅870万接种了疫苗。5岁以下连非劣性都没做到，这个年龄段2300万个孩子里最终能有多少家长接受呢？

接种计划的 不确定性也不会起正面作用。辉瑞还会继续收集第三针的数据，也表示认为最终需要第三针才能让疫苗起较好的作用。确实会有部分家长巴不得现在就能给孩子打上第一针疫苗，根本不管后面是打几针。但对于更多家长来说，面对一个具体是几针都说不清的疫苗，有多大信心呢？

这方面辉瑞CEO递交EUA申请后的声明也有问题，原话是“要有第三针才会对现有以及将来的突变株起较高的保护作用”。首先所谓的较高作用就没有一个明确定义，其次将来的突变株更是难以预测。这里三针的目标是做到与两针成人疫苗类似，两针成人疫苗对Omicron是较高保护作用吗？

第三针还有些现实问题。如6个月到两岁是做到非劣性的，这些还有必要追加第三针吗？按辉瑞的计划前两针隔三周，第三针隔两个月，将是比较密集的接种方案，与婴幼儿的其它疫苗接种很难协同。即便不考虑家长对短时间内让小孩多次接种的顾虑（这种顾虑并没有科学依据却广泛存在，对于一个新疫苗更是如此），实践起来也是不小的负担。

说到底FDA审批上的灵活创新不能解决疫情暴发以来美国最大的难题： 如何把复杂且变动的科学信息有效地传递给公众。

从FDA与CDC过去两年的记录来看，说形势不容乐观恐怕都是过于乐观了。当然，我们也可以借机看看CDC主任最近接受的媒体公关培训是否真的有用。

参考资料：

1. https://endpts.com/pfizer-plans-to-trial-a-third-shot-for-its-covid-19-vaccine-in-the-youngest-kids-pushing-back-its-timeline-farther/
   

2. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1050236/technical-briefing-34-14-january-2022.pdf

3. https://gis.cdc.gov/grasp/COVIDNet/COVID19_3.html
   

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