近年来发现上有两种重要策略和方法是虚拟药物筛选和基于抗体结构的药物设计.前者是利用各种计算方法对化合物数据库进行"筛选",可以大大减少工作量,加快新药发现的步伐.后者是利用抗体提供的靶抗原的负像结构,根据对抗原结合位点比较充分的理解,设计能与抗原结合的活性小分子肽.通过基于BCR-ABL靶点的虚拟筛选和Pgp多肽模拟物的设计来寻找先导物.
目的用计算机虚拟筛选法寻找 BCR -ABL 酪氨酸激酶小分子抑制剂.方法采用 ABL 酪氨酸激酶催化区在非活化时的独特构象作为受体结合位点,对有机小分子三维结构数据库进行 DOCK 筛选,寻找先导化合物;用MTT法检测挑选的化合物对细胞增殖的抑制作用;用Western blot共沉淀方法检测化合物对 BCR -ABL表达与活性的影响.结果从DOCK筛选得到能量得分靠前的 1000个化合物中,选择了15个化合物进行生物学测试.体外试验表明,8个化合物对 K 562细胞有明显的抑制作用 (IC 值在 10～200μm ol/L 之间),发现了两种新骨架结构 50的先导化合物,它们对 BCR -ABL 活性有明显的抑制作用,但对 ABL 的表达无影响.结论 筛选出对 BCR -ABL 酪氨酸激酶有明显抑制作用的两个先导化合物.计算机虚拟筛选方法通过对化合物数据库进行 "筛选",可以大大提高先导化合物发现的效率,加快新药研究的步伐.
以大环多胺为亲水部分构建的脂质体可以有效用于核酸转染。大环多胺中带正电荷的氮原子可通过静电吸引和氢键等方式与核酸(DNA/RNA)结合。当前用于构建脂质体并进行核酸转染的大环多胺主要涉及到1,4,7-三氮杂环壬烷(tacn)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)、1,4,8,11-四氮杂环十四烷(cyclam)等类型,其中基于cyclen的脂质体研究较多。亲水的大环多胺头部、疏水基团尾部及连接基团的结构对脂质体的转染效率有很大影响。一些大环多胺的金属配合物除了可以作为基因转染载体,在标记、示踪等方面也有特殊作用。基于大环多胺的两亲性分子在核酸载体方面的应用,对其构效关系进行了讨论,并对相关领域的发展作了展望。
传统的DNA传递系统分为病毒载体介导系统和非病毒载体介导系统.病毒载体介导系统是迄今为止最有效的DNA传递工具,其传递效率通常高达90%以上,基因中75%应用病毒载体介导系统.尽管如此,由于该系统存在的自身局限性,如病毒毒性与免疫原性,有限的DNA装载量,载体组装难度大,花费高等,其应用受到很大限制.非病毒载体介导系统虽无病毒毒性和免疫原性等缺陷,但其传递效率一直不如病毒载体介导系统,如何提高非病毒载体介导系统的传递效率于是成为瓶颈问题.近来,随着纳米生物技术的飞跃发展,以纳米颗粒为基础的非病毒纳米基因传递载体系统的出现有望突破这一瓶颈,实现安全,高效的DNA传递。
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