导读
近日，浙江工业大学贾义霞课题组报道了一种在手性配体和还原剂协助下，通过钴催化去芳化极性反转策略，实现了N-杂环芳烃与炔烃的对映选择性[3+2]环化反应。同时，该反应具有广泛的底物范围和良好的官能团兼容性等特点。此外，通过该策略可直接合成具有出色对映选择性的N-螺杂环分子（76个例子，ee高达99%）。文章链接DOI：10.1021/jacs.1c11092
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
含氮脂环族单元广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子等。因此，对于这些分子的不对称合成备受关注。其中，过渡金属催化N-杂环芳烃的对映选择性去芳化反应，是一种可靠的方法。例如，通过对活性吡啶鎓盐或喹啉鎓盐的亲核加成，已实现了一系列催化不对称反应（Scheme 1a）。然而，对于非预先活化N-杂环芳烃作为底物的反应却很少被研究。此外，大多数反应使用的亲核有机金属试剂通常由亲电有机卤化物制备。因此，若能实现亲电有机卤化物与非预先活化N-杂环芳烃的直接对映选择性极性反转加成反应，则极具吸引力。
最近，通过芳香族C-C π键的去芳化迁移插入，已实现了对映选择性去芳化Heck反应和Heck/阴离子-捕获多米诺串联反应。作者推测，N-杂环芳烃上形式C=N键的类似迁移插入，可能实现N-杂环芳烃与炔烃的[3+2]极性反转环化反应（Scheme 1c）。然而，由于2-芳基吡啶中的吡啶常作为导向基团，可与炔烃进行乙烯基化、[4+2]环化和[2+2+2]环化芳构化反应，从而导致[3+2]环化反应极具挑战（Scheme 1b）。值得注意的是，在本文手稿的修订过程中，侯召民课题组报道了一种手性钪催化2-芳基喹啉与炔烃的[3+2]去芳化环化反应，以良好的对映选择性合成一系列螺二氢喹啉衍生物（Scheme 1b）。在此，浙江工业大学贾义霞课题组报道了一种在手性配体和还原剂协助下，通过钴催化去芳化极性反转策略，实现了N-杂环芳烃与炔烃的对映选择性[3+2]环化反应。同时，与侯召民课题组研究结果相比，在与芳基烷基炔烃的反应中具有相反的区域选择性。下载化学加APP，阅读更有效率。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以2-(邻溴苯基)喹啉1a与2-丁炔2a作为模型底物，对环化反应条件进行了大量的条件筛选（Table 1）。当CoCl2作为催化剂，L3作为配体，In粉作为还原剂，iPrOH作为添加剂，可在乙腈溶剂中60 oC下反应，能以84%的收率和99%ee获得产物3a。
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在获得上述最佳反应条件之后，作者对喹啉1与炔烃2的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，在2-芳基喹啉的C3-C6位含有不同电子性质的取代基时，均可与2-丁炔2a顺利反应，获得相应的产物3Aa-3Al，收率为45-90%，ee为94-99%。当喹啉底物中的2’-位取代为萘基时，也可获得67%收率和99%ee的产物3Am。其次，在喹啉环上C3'-C8'-位含有一系列不同的取代基时，均可顺利反应，获得相应的产物3Ba-3Bu，收率为22-93%，ee为69-99%。值得注意的是，卤素、酯基、酰胺基在上述条件下均与体系兼容。此外，一系列对称的二烷基炔烃，也可与1a顺利反应，获得相应的产物3Ca-3Cf，收率为44-65%，ee为94-99%。同时，对于非对称的炔烃底物，可获得区域异构的混合物3Cg-3Cj，收率为37-87%，ee为91-99%，rr为1:1-8:1。对于末端炔烃也是合适的底物，获得产物3Ck-3Cm，收率为29-59%，ee为96-99%。对于芳甲基乙炔也是合适的底物，获得产物3Cn-3Cq，收率为27-35%，ee为94-99%。值得注意的是，产物3Cn与侯召民课题组所报道的产物之间观察到相反的区域选择性。
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紧接着，作者将喹啉底物1扩展到异喹啉底物4，并对底物范围进行了扩展（Scheme 3）。通过对反应条件的优化后发现，使用L7作为配体，在60 oC的DME溶剂中反应，无需分离不稳定的产物，可通过H2O2进一步氧化为化合物5，收率为28-55%，ee为88-97%。
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同时，通过对反应条件的再次优化后发现，当以CoBr2作为催化剂，L6作为配体，tBuOH作为添加剂，一系列烟酸盐衍生的底物6均可与2-丁炔在MeCN溶剂中80 oC下顺利反应，获得相应的产物7a-7o，收率为41-68%，ee为83-96%（Scheme 4）。其中，相应的碘或氯代底物比溴代底物的收率略低，如7a。然而，2-(2-溴苯基)吡啶6p未能获得产物7p。
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此外，喹喔啉衍生物8也可与2-丁炔顺利反应，获得48%的收率和98%ee的产物9。同时，当以L6作为配体，富电子吲哚也是合适的底物，获得相应的螺二氢吲哚11a-11c，收率为33-44%，ee为90-95%。然而，对于N-Me-吲哚底物12，未能顺利反应，可能是由于该反应涉及N-H吲哚的去芳化异构化为亚胺10'的过程（Scheme 5）。
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为了进一步证明反应的实用性，作者对产物进行了后期修饰（Scheme 6）。首先，3Aa在Pd/C催化还原条件下，可获得80%收率的四氢喹啉化合物13。其次，5a可与吲哚进行Friedel-Crafts烷基化反应，获得52%收率的化合物14。此外，5a通过NaBH4还原，可获得63%收率的环状氨基醇异构体混合物15。值得注意的是，在上述所有过程中，对映选择性不受影响。
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最后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 7）。首先，Co(II)盐可被In/Zn粉还原为Co(I)配合物。Co(I)配合物与喹啉1a进行氧化加成形成芳基-Co(III)中间体A。其次，中间体A与炔烃经碳钴化形成乙烯基-钴中间体B，可与N原子配位并经分子内去芳化迁移插入或直接亲核加成到喹啉的C=N键上，生成中间体C。随后，使用iPrOH质子化从而生成产物3Aa并释放Co(III)配合物（可被 In/Zn粉还原以再生Co(I)催化剂以完成催化循环）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：浙江工业大学贾义霞课题组报道了一种钴催化N-杂环芳烃与炔烃的对映选择性去芳化[3+2]极性反转环化的反应。同时，在钴催化剂、还原剂和手性配体组合的条件下，可在温和条件下获得一系列含有螺季碳手性中心的二氢喹啉、二氢异喹啉、二氢吡啶、二氢喹喔啉和C2-螺二氢吲哚衍生物（共76个例子），且具有中等至良好的收率和优异的对映选择性（高达99%）。
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