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2021年1月6日~9日，“第十二届中国医师协会重症医学医师分会年会暨中国危重病医学大会-2021（CCCC2021）”在美丽的滨海城市福州召开，来自全国各地从事危重症事业的医护及相关行业人员进行了深入地学术交流与探讨。
在1月8日云顶新耀依拉环素卫星会上，贵黔国际总医院马朋林教授作为大会主席、北京协和医院杜斌教授作为大会讲者，介绍了“Updates of Management of Serious Infection in Critically Ill Patients”，详细阐述了危重症感染诊断和治疗的最新进展及新药开发的价值。本次卫星会于线上和线下同步开启，线上高峰近3400人同时观看，现场有80多位医师认真听课。
杜斌教授在会议开场中提到，最新发布的《拯救脓毒症运动：脓毒症与感染性休克治疗国际指南2021版 （SSC Guidelines 2021） 》的95条推荐意见中 [1] ，有22条与感染诊断与治疗相关，可见抗感染的诊疗仍是重症学科医生最感兴趣的领域之一。针对目前重症监护室 （ICU） 抗感染治疗中的耐药形势，杜斌教授首先就抗感染的诊断新进展为大家做了分享。
关于感染诊断的一些更新
ICU的常规入院血培养是否能提高血流感染 （BSI） 检出率？一项发表在CCM上的研究[2]对比了患者常规入院血培养前后，留取血培养的患者比例、BSI病例比例、血培养污染比例。研究发现，实施常规血培养，检测到BSI的阳性率增加1.5倍，但同时血培养污染的比例增加4.3倍。而法国的一项[3]对150名需要静脉-动脉体外膜肺氧合 （VA-ECMO） 且存活时间更长的成年患者的回顾性研究发现，与进行常规血培养相比，在有需求时采取血培养患者的BSI的检出比例更高。
图1. 杜斌教授谈ICU抗感染目前的诊疗问题
对于疑似社区获得性肺炎 （CAP） 的成人，是否应把核酸检测作为流感以外的病原微生物的常规检测？《美国胸科学会 （ATS） 官方临床实践指南》[4]不建议对于疑似CAP的门诊患者进行此项检测；对于疑似CAP的住院患者，建议仅对重症CAP 的患者或免疫功能低下患者进行该检测。
免疫功能正常的危重患者，
病毒再激活的临床意义不确定
巨细胞病毒 （CMV） 的再激活经常发生在免疫功能正常的危重患者中，并且与住院时间延长或死亡有关[5]。在临床中，常考虑预防性使用抗病毒药物，以预防CMV感染。
英国一项随机试验[6]，对ICU中124名CMV血清反应阳性的患者进行2种CMV预防和标准护理，一组使用伐昔洛韦，一组使用更昔洛韦，设置安慰剂组作为对照。研究结果显示，两组不同抗病毒药的患者风险比 （HR） 分别为0.14、0.08，即均能降低CMV的复燃至10%左右。但3组的临床病死率都比较高，所以CMV复燃与临床结局的关系还需要进一步探讨。
杜斌教授强调道：“研究说明，减少CMV的复燃并不等于能改善患者临床结局”。2017年发表在JAMA[7]上的另一项随机临床试验纳入160名有败血症或创伤和呼吸衰竭的CMV血清阳性的ICU患者，将其分为两组，一组预防性使用更昔洛韦，一组使用安慰剂。研究结果发现，在受试者中，更昔洛韦并未降低主要预后指标即炎症标志物 （IL-6） 水平。
重症患者感染风险高，
耐药细菌感染增加抗菌药误用几率
杜斌教授随后介绍道，最新的重症监护中感染患病率的扩展研究III （EPIC III）[8] 进行的横断面调查发现，54%的ICU患者有感染情况。这其中，44%是社区获得性感染，34.5%是医院获得性感染，21.6%是ICU获得性感染。而且从病原微生物来看，革兰氏阴性菌检出率最高为67.1%，阳性菌为37.3%，真菌16.4%。
图2.杜斌教授介绍重症感染现状
除感染率高外，ICU也是耐药细菌感染的重灾区。EPIC III研究结果提示，在ICU，耐万古霉素肠球菌 （VRE） 、耐β-内酰胺类肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌 （CRAB） 的感染者较其他感染者承担更高的死亡风险。CRAB、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌 （CRPA） 及耐碳青霉烯类的肠杆菌 （CRE） 被世界卫生组织 （WHO） 列为感染形势最严峻的耐药细菌[9]。
耐药细菌感染的增加意味着，临床错误使用抗菌药的几率也明显增加。一项发布在Lancet Infect Dis上的研究[10]纳入了21608名疑似和随后确诊的单菌BSI患者，结果发现19%患者用错抗菌药，即大约1/5的BSI患者接受了不准确的经验性抗菌药治疗，而耐药细菌感染的患者用错抗菌药的几率比敏感菌感染患者增加9倍，同时，患者病死率增加46%。进一步分析发现，用错比例最高的耐药菌包括粪肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌等。
依拉环素：
首个全合成、含氟四环素类抗菌药
依拉环素是一种全合成的含氟四环素类抗菌药，能特异性地与细菌核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA与A位点联结，从而抑制肽链的延长，影响细菌蛋白质的合成[11]。依拉环素具有非常广的抗菌谱，可有效覆盖除铜绿假单胞菌外的临床常见致病菌，如革兰阴性菌 （G-） 、革兰阳性菌 （G+） 、厌氧菌和非典型病原菌，包括多重耐药菌[12]。
此外，杜斌教授补充道：“依拉环素还表现出更好的抗菌强度，相比替加环素最低抑菌浓度（MIC）要低2~4倍。从组织分布看，依拉环素在血浆浓度和肺泡上皮衬液中的浓度明显高于替加环素[13-15]”。同时，两项注册临床研究显示[16]，依拉环素在治疗成人复杂性腹腔内感染 （cIAI） 患者的疗效非劣于碳青霉烯，且总体安全耐受性良好。同时，亚组分析发现，对于cIAI合并菌血症以及肥胖的患者，也显示出良好的有效性和安全耐受性。
图3.依拉环素在治疗cIAI中表现出良好疗效
“依拉环素最初被批准用于cIAI，但真正的临床应用已经超过了这一范畴，也开始应用到呼吸道感染或者皮肤软组织感染，或者是脓胸、菌血症等治疗，美国的真实世界研究[17]验证了依拉还素的临床有效率在94%左右。”杜斌教授强调了这一事实。而在另外多项美国的真实世界研究中[18,19]，依拉环素同样被用于治疗包括cIAI和BSI在内的多种不同部位感染，包括多重耐药菌和碳青霉烯耐药菌感染，并显示出良好的疗效与安全耐受性。
基于依拉环素的良好疗效和安全性，目前《美国感染病学会 （IDSA） 耐药革兰阴性菌治疗指引 （2020） 》及其他专家共识[20]推荐依拉环素用于难治性腹腔感染、难治性血流感染、产超广谱β-内酰胺酶细菌 （ESBL） 或耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌 （CRE） 感染的治疗。
杜斌教授总结道，面对严峻的细菌耐药形势，研发新型抗菌药是有效应对手段。近年来研究方向主要考虑抗菌谱广、抗菌活性强、组织及血液浓度高、安全耐受性良好等特点，这些新型抗菌药物为临床治疗抗感染提供了新的武器。从现有研究来看，依拉环素具有较好的临床前景，其对危重患者严重感染的临床疗效也有待进一步临床研究加以确证。
会议接近尾声，马朋林教授谈道：“杜斌教授的精彩报告带来了危重症领域诊疗的最新前沿进展，同时也向我们传递了一个重要信息——耐药问题已成为ICU患者救治的一大难题。对于重症患者的感染，我们在诊断上要与时俱进，治疗上要精益求精。我们希望在未来更多重症医生能利用依拉环素设计高质量的研究，积累更多循证医学证据，期待依拉环素在未来深入人心、深入临床医生的心，将其优势更好地转化为临床效果。”
参考文献：
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[3]de Roux Q, Renaudier M,Bougouin W, et al. Diagnostic yield of routine daily blood culture in patientson veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation. Crit Care 2021; 25: 241
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[18]Shayna Lunsted, et al. Real-World Useof Eravacvcline: A Case Series. ASHP 2019, Poster.
[19]Alosaimy S, Molina KC,Bouchard J, et al. Real-world multi-center experience with eravacycline forcomplicated infections. Available at https://www.tphase.com/wp-content/uploads/2020/11/rybak-ERV-1402555-1602720831.pdf
[20]Timsit JF, et al. Intensive Care Med.2020;46(2):266-284.
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