多发性骨髓瘤首次复发的应对策略

骨髓瘤（又称浆细胞瘤）是起源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤，是一种较常见的恶性肿瘤。有单发性和多发性之分，以后者多见。

中国多发性骨髓瘤（MM）的发生和死亡形式严峻，2006-2016年中国MM发病率显著上升，同时死亡率于2006-2014缓慢上升，并在2014-2016年保持平稳。随着社会老龄化，MM的发生率和死亡率会更加突出。

许多MM患者在疾病进程中会多次复发直至进展成为难治性MM患者，目前仍不可治愈。几乎所有的MM患者终将复发，5年复发率将近70%。且首次复发时间越早，生存率越差。因此，首次复发的治疗，对控制MM整体病程发展非常重要，首次复发后缓解深度不足将导致疾病更快进展。缓解程度越浅，PFS越短，要获得最大程度缓解，延长PFS是首次复发MM的治疗目标。

治疗首次复发的MM，首先推荐进入适合的临床试验，条件合适者进行自体或异基因造血干细胞移植。新药是治疗复发MM的关键药物，常与其他类型药物联合使用。诱导疗程要充足（至少6个月）即使早期缓解。年轻高危患者建议选择含MIDs或Pls的三药或四药联合方案，标危或是老年患者可先尝试含IMIDs或PIs的两药联合方案。

对于复发MM，尽可能延长患者的治疗时间，且建议方案至少含一种新型作用机制的药物。

TOURMALINE-MM1研究是一项随机，对照，双盲，II期临床研究，纳入722例RRMM患者，按1:1分为IRd和Rd两组，中位随访14.8个月，主要终点PFS。研究显示，治疗首次复发MM时，IRd不优于Rd。

ASPIRE研究纳入既往接受过1-3次治疗的复发/难治多发性骨能瘤（RRMM）患者，按照1：1比例随机分配至KRd方案组（卡非佐米、来那度胺、地塞米松）或Rd方案组（来那度胺，地塞米松）进行治疗。研究显示，首次复发后，KRd治疗的PFS显著优于Rd。

ENDEAVOR研究是一项随机、三期、非盲、多中心研究，随机分配患有1-3个复发或难治性多发性骨龍瘤的患者进入2组接受治疗。1组患者接受卡非佐米结合地塞米松治疗方案（卡非佐米组，Kd），另外1组患者接受硼替佐米结合地塞米松治疗方案（硼替佐米组，Vd）。研究显示，首次复发后，Kd治疗的PFS显著优于Vd（22.2个月vs. 10.1个月）。

真实世界数据显示，KRd是MM首次复发后续治疗的优选PI。

中国242研究是一项多中心（中国17个中心）、开放标签、单臂Kd方案3期研究，2017年3月-2018年6月纳入既往接受≥2线治疗的123例RRMM患者，中位随访时间为10.4个月。研究的主要终点是6周期后客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。结果显示，ORR为35.8%，中位PFS为5.6个月，中位OS为16.6个月。

卡非佐米结构优势带来的抗肿瘤作用优势包括高选择性和不可逆性。高选择性指与PI抗肿瘤作用的主要靶点——蛋白酶体β5亚基的亲和力更高，抗肿瘤作用更强。对除蛋白酶体外的其他蛋白酶影响小，脱靶和副作用更少。不可逆性治不可逆结合蛋白酶体，肿瘤细胞需要合成新的蛋白酶体才能逆转卡非佐米的作用，作用更持久。

卡非佐米相比其他PIs药物，对蛋白酶体的抗肿瘤靶点作用更强，蛋白酶体上三个作用靶点：β5、2、1阻断后的抗肿瘤活性不同。卡非佐米共抑制B5c/i和B2C/亚基细胞毒性比其他PIs更强，卡非佐米是目前最强的蛋白酶体抑制剂。卡非佐米使MM细胞凋亡速度更快，凋亡数量更多。

细胞系研究显示，与硼替佐米相比，ANBL-6.BR细胞、RPM1 8226 B尺细胞、OPM-2 BR细胞对卡非佐米的敏感性分别提高了2倍、1.5倍、2.1倍，说明卡非佐米能够有效抑制对硼替佐米耐药MM细胞增殖。

安全性方面，硼替佐米单药常见不良反应包括周围神经病变和神经性疼痛，伊沙佐米（IRd）不良反应包括血小板减少和中性粒细胞减少，卡非佐米（KRd）不良反应主要包括贫血，中性粒细胞减少，腹泻等。

FDA不良反应报告系统上市后分析显示，截止2020年6月，卡非佐米、伊沙佐米、硼替佐米的周围神经病变（PN）报告数量占各自总不良反应的比例分别为2.1%，5.0%，10.9%。卡非佐米相比硼替佐米的PN风险降低80%。在国际研究中，卡非佐米常见CVAE为高血压，临床可管理。

综上，MM的首次复发对于控制整体疾病进程非常重要，获得最大程度缓解、延长PFS是MM首次复发治疗的关键目标。对于首次复发MM，现有指南推荐PI为基础的治疗方案，且优选新药，新型的Pl类药物卡非佐米结构优化，机制升级，治疗首次复发MM疔疗效更显著，卡非佐米相比硼替佐米的PN风险降低80%，常见CVAE为高血压，临床可管理。