打破CAR-T实体瘤魔咒，TCR-T踏上征途

两款CAR-T在中国的上市，让2021年成为中国细胞药品元年。

这一年，普罗大众在讨论120万一剂(第二款129万）的CAR-T，讨论最难治的病是穷病。而专业人士，更多在讨论CAR-T的治疗谱，讨论CAR-T的不足和前景。

CAR-T疗法已经成为广为业界所熟知的血液肿瘤免疫疗法，但最令业界一筹莫展还是实体瘤了。据统计，世界上90%的癌症都是实体肿瘤，只有10%是血液癌症。毫无疑问的是，CAR-T治疗在实体瘤方面的束手无策，让TCR-T走向攻克实体瘤的前台。

我们首先来看看几个实际的例子

2021年ASCO大会上，Adaptimmune宣布，他们的TCR-T细胞疗法Ⅱ期开放试验治疗29名晚期滑膜肉瘤，总体缓解率为41.4%（n=12/29），其中2例完全缓解（CR）、10例部分缓解(PR)、13例疾病稳定和4例疾病进展，疾病控制率为86.2%（n=25/29）。该公司宣布该药明年有望上市。

2021年10月，Immatics公司宣布，他们的TCR-T细胞疗法，在剂量递增临床试验的早期阶段就显示出抗癌活性。在包括非小细胞肺癌、头颈癌、黑色素瘤、卵巢癌和滑膜肉瘤等癌症在内，16例患者中有15例（94%）实现了疾病控制，14例患者（88%）观察到肿瘤缩小。研究人员还观察到，所有患者体内都有稳健的T细胞植入，在可评估的接受治疗中活检的患者体内，TCR-T细胞也有肿瘤浸润。

2020年国际肝病大会（ILC）上，首个抗肝癌TCR-T疗法，9名肝癌患者中1例患者CR（完全缓解），所有患者AFP水平均下降！

2020年ASCO大会，美国MD安德森癌症中心公布了新型过继性T细胞疗法，针对38名临床上可以说是没有任何标准治疗方案的极晚期患者，包括恶性程度极高的滑膜肉瘤、卵巢癌、头颈癌、胃癌、粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、食道癌和黑色素瘤。试验结果显示，这些患者在接受细胞治疗后，产生了强烈的响应。9例患者（23.7％）病情缓解或肿瘤缩小，18例患者（47.4％）病情稳定。

特别是其中一位67岁的男性晚期滑膜肉瘤患者，接受细胞治疗12周后，最大的肿瘤病灶（155mm）缩小了45%，随着进一步的治疗，肿瘤缩小了71%。

那么，什么是CAR-T和TCR-T呢？

作为非常非常重要的过继性T细胞治疗的两个方向，CAR-T和TCR-T有着明显的区别。

TCR是一种T细胞特异性受体，通过自然产生的T细胞来识别抗原，而CAR是一种人工嵌合受体，结合抗原结合和T细胞激活功能。两者的典型区别，TCR需要MHC的表达，而CAR不需要。

但是，CAR只与细胞表面抗原结合，而TCR可以识别所有类型的肿瘤特异性蛋白，这类蛋白包括CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1等等，这些在细胞内外的蛋白质显著增加了潜在的肽靶点的数量。

打个比方，CAR-T是把T细胞的狼牙棒换成了一把利剑，它把T细胞上TCR的“头”直接换成一个特异性的抗体。这样就可以让T细胞就在抗体的指引下直接攻击癌细胞。那么TCR-T就是将原来的狼牙棒给武装起来，让他更尖更硬更锐。让软下来的狼牙棒通过基因修饰的办法能重整旗鼓，杀伤癌细胞。

TCR和CAR的不同结构

相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域更具优势。在实体瘤的治疗中，TCR-T取得了优于CAR-T的治疗效果，当TCR-T与CAR-T同时对实体瘤发起攻击，CAR-T通常会在肿瘤外层附着而不向内部渗透，有效率较低。TCR-T由于本身就在人体内自然表达，完全人源化，所以不会引起机体的免疫排斥。同时，TCR-T细胞具有免疫记忆功能，可以在体内存活较长时间。就CAR-T而言，部分人为的基因改造在客观上也会消耗缩短CAR-T存活时间，影响治疗结果。预计将进一步推动TCR-T疗法市场增长。

在NIH上注册的1007项免疫细胞临床试验中，其中CAR-T疗法为774项，TCR-T是153项，其他还有80多项试验包括CIK细胞(细胞因子诱导的杀伤细胞)、NK细胞(自然杀伤细胞)等。

2020年前逐年增长的CAR-T和TCR-T临床试验

CAR-T和TCR-T细胞免疫治疗产品的原理图

TCR-T和CAR-T的治疗流程

进一步谈谈T细胞和TCR

T细胞是我们细胞免疫中最重要的一类细胞，之所以被称为T细胞是因为它们成熟和分化的过程是在胸腺（Thymus）里完成的。

T细胞很像我们身体的“纪委”。它们在肌体内巡逻时，不断地和各种细胞进行“亲密”接触，以检查细胞是否正常。

而这种接触和检查工作主要是通过一种称之为“T细胞受体”来进行的，TCR就是T细胞受体T cell receptor的英文简称。

如果T细胞发现其中有变异的蛋白片段，就可能对细胞发起进攻，摧毁变异的细胞。这也就是我们免疫系统如何能够长期保持我们无癌生活的主要原因。

癌症发生说明我们的T细胞已经失去了识别癌细胞以及摧毁癌细胞的能力。而提高T细胞识别能力的关键就在于改进“T细胞受体”。

TCR-T疗法现在发展如何

TCR-T疗法，就是指通过向T细胞中转导嵌合抗原受体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原的TCR的亲和力和免疫细胞的战斗力，使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞，在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应。

TCR-T疗法不仅能像化学治疗一样快速杀灭肿瘤，还可以避免疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。

最早的TCR-T临床研究早自2004年就已在临床试验中注册，但道阻且艰，中间也经历了2009年TCR-T试验在结直肠癌中的失败以及2011年两个针对MAGE-A3的TCR-TS在实体瘤的失败。

就目前注册的临床试验而言，TCR-T所有已登记的临床研究都处于一期或二期，主要针对实体肿瘤，而不是血液肿瘤。最常见的是黑色素瘤(13%)，其次是胃肠道癌(13%)、肺癌(8%)和几乎所有其他实体肿瘤。

TCR-T最常见的靶点是CTA(47%)和其他TAA(25%)，癌病毒抗原占16%(HPV 9例，HBV 4例，EBV 3例，MCV 1例)

我们在利用TCR-T治疗中还有什么挑战？

前面讲了TCR-T在实体瘤上已取得一些进展，但是我们依然不能忽视TCR-T的现实困难，只有突破这些障碍，未来攻克肿瘤才更有希望。

靶点选择和优化：这是TCR治疗永恒的一个挑战，就是要解决TCR对肿瘤靶点的亲和力，另外TCR- T对回输数量的要求也更大。

肿瘤逃逸和抑制T细胞活化：TCR-T的活化依赖MHC-I类分子将肿瘤抗原呈递给TCR-T，但在肿瘤细胞中MHC常常表达下调或完全丧失，这时TCR-T就束手无策了，另外肿瘤还会抑制T细胞活化，这点也是TCR-T要提高临床疗效必须解决的问题。

个性化：由于人群中MHC的多样性，而TCR-T对肿瘤细胞的靶向杀伤需要MHC分子，因此TCR-T疗法无法研发出通用型TCR-T，患者费用会比较高这点也会限制了TCR-T的使用。

科学家们目前正在尝试各种新型开发策略，以增强过继转移的T细胞的持久性和扩展，从而增强TCR-T的治疗效果，包括改善体外培养条件、对T细胞的遗传修饰、患者预处理和协同治疗。

全球角逐TCR-T

目前，中国发起的CAR-T临床试验已经超过美国，而TCR-T的领域还是奋起直追，如下图。

《癌症通讯》(Cancer Letters)上公布了我国前几年的癌症患病率为556/10万人，以30万人民币费用，10%的治疗比例估算，中国CAR-T/TCR-T疗法的潜在市场空间超过2000亿元人民币。

对于TCR-T疗法，国内外已有数家企业布局研发，国外的领先企业有Adaptimmune、 Immuncore、Medigene、 Lion TCR、TCR2 Therapeutics、RootPath、Kite Pharma。国内的领先企业包括香雪制药（香雪精准）、恒瑞源正、优瑞科、药明巨诺、深圳因诺免疫、深圳宾德生物、可瑞生物等。

总之，TCR-T细胞治疗已经得到迅速发展，并且已经成为对付各种癌症，特别是针对实体肿瘤的一种很有前途的策略。

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