除了寄生虫，细菌也能抗癌？

上次给大家介绍了一种常见的寄生虫——弓形虫——可能有助于抗肿瘤的故事(《什么？寄生虫也能治癌症？》)。使用有潜在危险的寄生虫来抗癌，听起来可能有些不可思议：这不是给本来身体就虚弱的病人雪上加霜吗？

不过，使用病原体来治疗癌症的想法可以追溯到一个多世纪以前。除了弓形虫，还有不少其他的病原体也被用于抗癌治疗。今天小编给大家介绍一种能抗癌的细菌背后的故事。

年轻有为的外科医生

故事得从一位名叫威廉·科利(William Coley)的医生讲起。科利于1862年出生在美国康州，在耶鲁大学获得了古典学学士学位，1888年在哈佛医学院获得了医学学位。完成学业后，柯利开始在纽约医院（现在的威尔康奈尔医疗中心）工作，担任外科实习医生。

图1. 年轻有为的外科医生威廉·科利(1891年)。来源: Cancer Research Institute

死于肉瘤的年轻女孩

1890年夏末，科利医生正准备为一名新病人做检查。他不知道的是，等待他看病的这位年轻女子将改变他的生活和癌症研究的未来。

她的名字叫伊丽莎白·达希尔(Elizabeth Dashiell)，简称贝西。贝西只有17岁，手上有伤，看起来是个无关紧要的小伤，只是在她受伤的地方有一个小凸起，但它并没有好转的迹象，并且很痛。她看过其他医生，但没人能诊断出什么问题。

起初，科利医生认为贝西的病情是什么感染引起的。但当他做了活检后，发现是一种恶性的晚期肉瘤。

当时对癌症病人的治疗手段有限，那时候放疗和化疗都还未出现。科利医生做了他唯一能做的事情：把贝西的右臂从肘部以下截去，试图阻止肿瘤的蔓延。遗憾的是，这并没什么用，在一个月内，癌症就扩散到了其全身。

贝西最后的日子很痛苦。1891年1月23日，她去世时，科利医生就在她身边。贝西的死给这位年轻的外科医生触动极大，促使他开始寻求更有效的抗癌疗法。

癌症患者神奇痊愈，医生变身侦探

科利开始在纽约医院的旧病例记录中进行挖掘，发现了一个有趣的病例。

病人名叫弗雷德·斯坦因(Fred Stein)，一个德国移民。斯坦因在八年前曾是纽约医院的病人，脖子上有一个肿瘤，医生曾多次试图将其切除，但斯坦因的肿瘤不断复发，医生预计他将死于这种疾病。

接下来，斯坦因感染了链球菌，出现了严重的皮肤感染。医生认为斯坦因已经时日无多。但他并没有死，并且，他的肿瘤消失了！不久他就出院了。

科利医生想知道，这么多年过去了，斯坦因是否还活着。1891年冬天，科利医生化身侦探，前往曼哈顿下东区德国移民社区所居住的公寓。他挨家挨户地敲门，寻找一个名叫弗雷德·斯坦因的人，脖子上有一道独特的疤痕。

功夫不负有心人，经过几周的寻找，科利发现斯坦因还活着！而且并没有癌症！

细菌感染，因祸得福？

为什么斯坦因的肿瘤在他受到细菌感染后会消失，并且没有复发呢？科利医生推测，链球菌感染逆转了癌症。他想知道如果主动给癌症患者注射细菌，能否重现这样的奇迹。

他决定在那些病情最严重的人身上测试他的想法。他的第一个实验对象是一个名叫佐拉(Zola)的意大利移民，他和贝西一样，都患有肉瘤。佐拉病得很重，喉咙里布满了肿瘤，几乎无法进食或说话，甚至无法呼吸。

几个月来，科利试图通过制造小伤口并将链球菌入其中，使佐拉因感染而生病。可能因为剂量小，或者菌种温和，佐拉有些轻微的反应，但没有别的变化。

接下来，科利医生得到了一种更厉害的细菌菌株。这一次，佐拉剧烈的感染，看起来光景不妙。

然而，在24小时内，佐拉的橘子大小的肿瘤开始液化和瓦解，接下来他康复了。

图2. 免疫疗法的开始科利医生在1891年发表的描述该疗法的文章。W.B. COLEY, "CONTRIBUTION TO THE KNOWLEDGE OF SARCOMA," _ANNALS OF SURGERY_, 14:199-220, 1891

著名的科利毒素

经过治疗后，不少病人的肿瘤缩小，这让科利医生信心大增，不断进行试验，改进对细菌的使用。由于活的链球菌对人体的危害有点大，科利使用被加热杀死的链球菌和另一种细菌（我们现在称之为马氏沙雷氏菌）的混合物进行治疗。这种混合物后来被称为 "科利毒素"。科利医生取得了巨大的成功，一举成名。1899年，药品公司Parke Davis & Company开始生产科利毒素，在接下来的三十年内细菌疗法被广泛使用。

图3. 科利医生(1936年)。来源: The Welch Library of the History of Medicine.

1936年科利去世后，他的女儿(Helen Coley Nauts)在为父亲的传记做研究时，开始翻阅他的文件。她发现了大约1000份科利用细菌治疗过的肿瘤病人档案，主要是不能进行手术治疗的骨头和软组织肉瘤病人，这主要是因为科利观察到这种疗法在其他肿瘤病人身上效果并不好。其中约500名病人的肿瘤显示出了消退。他的女儿花了数年时间仔细分析这些病例，并且于1953年成立了癌症研究所(Cancer Research Institute)，致力于了解免疫系统和癌症的关系。

细菌疗法的式微

不过，当时的美国医学界对这种疗法持怀疑态度。没有人知道科利毒素是如何起作用的，还有为什么它们有时起作用，有时不起作用。科利本人也无法解释。这主要是因为免疫系统对当时的人们而言仍然是一个谜。

另外，科利毒素的临床试验和推广因制造、使用和管理方面的不一致，发展受到阻碍，比如，制造方法就有13种，有的有效，有的效果没那么好；使用方式也没有统一，静脉注射、肌肉注射、直接注射到肿瘤里，各种方式都有。

一些医生使用科利毒素获得了成功。然而，这些医生中的许多人都对科利持怀疑态度，因为科利坚持“癌症是由微生物引起的”这一观点，即使在被科学界普遍否定后，他还长期坚持这一观点。

由于以上种种原因，当二十世纪初放射疗法出现后，人们的兴趣渐渐地从细菌疗法转移到了放疗上。到1952年，Parke Davis & Company公司不再生产科利毒素；1962年，FDA拒绝承认科利毒素是一种经过验证的药物；1965年，美国癌症协会将科利毒素列入《未经证实的癌症治疗方法》。

颇具讽刺的是，科利在试验细菌疗法的同时，还试验了许多其他的癌症治疗方法，并且是他帮助把放射疗法带到了他工作的医院，下图里描述的是科利在1902年实施放射治疗的情景，当时距离X射线的发现仅仅七年。该医院的院长詹姆斯·尤因(James Ewing)致力于发展放疗，并最终禁止科利使用他的毒素来治疗医院的病人。

图4. 科利在1902年实施放射治疗。来源: ROBERT HOKE, THE MEMORIAL SLOAN KETTERING CANCER CENTER ARCHIVES

免疫疗法的重新兴起

在此后的六十多年里，科学家们终于研究清楚了一些免疫系统的皮毛，对癌症和免疫的理解深入了一些。现在我们知道，这些能抗癌的病原体并不是直接攻击肿瘤细胞，而是触发病人自身的抗肿瘤反应。现在，迅速发展的免疫疗法正是利用这种反应来提高免疫系统识别和摧毁癌细胞的能力。

虽然科利医生当时并不知道他的细菌是如何起作用的，不知道免疫系统在其中起了重要作用，但不可否认的是，如今我们可以用免疫系统的力量治疗一系列癌症，科利医生的好奇心和临床实践对这一领域的发展起了巨大的推动作用，是当之无愧的“免疫治疗之父”。

参考文献："The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas", Iowa Orthop J. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1888599/#) 2006; 26: 154–158.