从传统的手术治疗，到放疗、化疗、靶向治疗，肿瘤的治疗方式经历了数次突破性发展。如今，免疫细胞疗法成为肿瘤治疗的新 “风口”，涌现出 CAR-T、TCR-T、TIL 等一系列技术路线。
CAR-T 在治疗淋巴瘤、淋巴细胞白血病等血液肿瘤中表现出较好的临床数据，产业化进展最快。2021 年，两款 CAR-T 药物在中国获批上市标志着 “中国细胞治疗元年” 的开启。然而，CAR-T 疗法却在实体肿瘤治疗中 “表现欠佳”。
“我认为 TIL 疗法是实体肿瘤免疫细胞治疗领域最具竞争力和产业化的技术方向。” 青岛华赛伯曼医学细胞生物有限公司创始人、董事长兼总裁高青告诉生辉。
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是离开血液循环并迁移到肿瘤的淋巴细胞。TIL 治疗，则是将手术获得的肿瘤组织中的淋巴细胞分离、扩增活化后回输到患者体内杀灭肿瘤细胞的一种治疗手段。TIL 疗法最早用于恶性黑色素瘤，近年来，在宫颈癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种实体肿瘤中取得了很好的治疗效果，也因此备受医学界关注，堪称是治疗原发和继发肿瘤的 “新武器”。
高青指出，对 TIL 的研究发展至今已有三十余年，有大量数据支持其在实体肿瘤中的疗效，相较于 CAR-T、TCR-T 等细胞疗法，TIL 疗法在实体肿瘤治疗中更具优势，是未来最有可能攻克实体肿瘤的技术方向之一。
图｜华赛伯曼董事长高青（来源：受访者）
就在近期，华赛伯曼完成了数千万元的 Pre-A 轮融资，此轮融资由澳银资本领投，马焦雷资本和丰泓投资参投。
据介绍，本轮融资资金将主要用于快速推动公司重点开发项目 “加强 TIL 产品” 进入临床阶段，以获得治疗实体肿瘤的临床试验数据，同时推进下一代 “超级 TIL 产品” 的研发进程，加快专利技术布局，开发具有差异化优势的新型 TIL 产品。
本科的专业为机械类，研究生阶段转向金融方向，高青毕业后从事投资管理工作长达十余年，在这期间，他开始关注生物医药领域，对生物医药行业和企业进行分析调研，并不断寻找相关投资项目。四年前，高青结识了几位海外归国的科学家和青岛大学的几位教授，在交流中他们都认为：未来医学的发展方向是 “精准医疗”，其中，最有可能攻克肿瘤的是 “细胞药物”。基于对未来生物医药发展达成的共识，高青和几位科学家于 2019 年 3 月创立了华赛伯曼。
图｜华赛伯曼（来源：官网）
据了解，华赛伯曼是一家聚焦细胞治疗新技术，以临床研究为基础，致力于开发治疗实体肿瘤的免疫细胞药物产品和治疗退行性疾病的干细胞治疗产品的生物医药企业，该公司重点开发针对实体肿瘤的 TIL 药物，与青岛大学、青岛大学附属医院联合成立有青岛大学实体肿瘤及临床转化研究院。
首款产品将于明年申报 IND
常规的 TIL 生产技术是美国国家癌症研究所（NCI）的 Steven Rosenberg 所开创的，大体流程为：从患者的肿瘤中分离出 TIL，然后将这些细胞在实验室中进行扩增达到数十亿数量的规模，最后将扩增后的细胞再回输到患者体内。国际比较有代表性的 TIL 药物生产商美国 IOVANCE Biotherapeutics 公司采用的便是 Rosenberg 的技术进行商业开发。
从细胞的分离提取，到培育扩增，再到回输患者体内，TIL 药物生产工艺复杂并极具个性化，这也就意味着TIL 治疗是高度精准化的， 因此，在现阶段还难以做到像普通药物一样进行流水线大规模生产。
图｜美国 IOVANCE TIL 药物生产流程（来源：官网）
据介绍，华赛伯曼现阶段有两条 TIL 药物研发管线：HS-IT101 和 HS-IT201。
“HS-IT101 是未经基因改造的‘加强 TIL 产品’，也是华赛伯曼打造的第一款 TIL 产品。相较于 IOVANCE，我们所需要的原材料更少、生产时间更短。” 高青指出。
“只需少量的肿瘤组织即可分离出足够量的 TIL，同时，相较于 IOVANCE，我们的 TIL 加工时间进一步缩短，患者能够尽早获得治疗。” 他补充道。
以 IOVANCE 公司已经获批上市的 LN-145 药物为例，其整个生产加工周期大约需要 22 天，在 TIL 回输后，患者还需要接受 6 个疗程的白介素 2（IL-2） 静脉注射，每次 60 万单位 /kg。
TIL 本身较为安全，基本没有副作用，但回输 TIL 后需要输入大剂量的 IL-2，这正是 TIL 治疗副作用的来源。“通过改进工艺，相较于 IOVANCE，我们将减少临床回输 TIL 后 IL-2 的用量，最大程度降低副作用的来源。” 高青指出。
据介绍，围绕 HS-IT101，截至到去年，华赛伯曼已经申报了 3 项国内发明专利，1 项国际 PCT 专利，还有 1 项 PCT 专利完成了数据收集，即将递交。预计今年，华赛伯曼将会有一系列专利（围绕产品管线 HS-IT101 和 HS-IT201）进行递交。
“关于 HS-IT101 的研究进展，目前，各项临床试验工作都在快速推进中，计划今年 4-5 月进行 IIT（研究者发起的临床试验）研究，预计将于 2023 年申报新药临床研究审批（IND）。 ” 高青表示。
“HS-IT201 是我们通过基因改造而成的‘超级 TIL 产品’”，他指出，通过对 TIL 进行基因改造，优化并增强 TIL 功能，克服肿瘤微环境的免疫抑制，进一步减少甚至避免 IL-2 的使用， 同时提高 TIL 药物中有效细胞的占比，进而延长产品回输后细胞在体内的疗效维持时间。
“目前，HS-IT201 的研发已经取得了突破性进展，接下来将开展临床前研究，与此同时，我们也在不断完善 HS-IT201 的专利布局。” 高青表示。
TIL 可有效应对实体肿瘤异质性及免疫微环境抑制
国际层面，有以美国 IOVANCE 为代表的数十家生物医疗企业致力于 TIL 药物开发，目前，TIL 已在黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌等的治疗中展现出显著疗效。
现阶段，已有三款药物获得 FDA 孤儿药资格认定（ODD），有两款药物获得突破性疗法认证（BTD），一款药物已经提交了生物制品许可申请（BLA），同时还有另外一款药物也具备 BLA 提交条件，预计短期内将会有两款 TIL 药物获批上市。
目前，中国也有十余家生物医疗企业布局 TIL 疗法赛道，但暂时还没有 TIL 药物获批。
图｜国际 TIL 药物审批情况（来源受访者，生辉整理）
“肿瘤约有 90% 属于实体肿瘤，实体肿瘤的治疗比血液肿瘤更为复杂。现阶段，实体肿瘤的治疗存在着大量未被满足的临床需求。” 高青指出。
实体肿瘤具有异质性强、免疫微环境复杂、个体差异大等特点， TIL 疗法以患者自身肿瘤组织为原材料，拥有多靶向识别和肿瘤趋化能力强等优势，能够有效应对实体肿瘤异质性、免疫微环境抑制等问题，可以精确识别和杀伤肿瘤细胞。所以，“我认为 TIL 疗法是未来最有可能攻克实体肿瘤的技术方向。” 他补充说。
随着 TIL 疗法逐渐成为热点，国内外很多企业纷纷入局，对此，高青认为，创新型高科技生物药企需要汇聚多种要素，技术要素、资本要素、管理要素缺一不可。他表示，“华赛伯曼致力于通过创新，研发出具有全球创新性和领先性的 TIL 细胞药物产品，为肿瘤患者服务。我们的核心竞争力是创新，从一开始进入这个领域，我们的宗旨就是要解决临床的难点和痛点，找出目前常规 TIL 生产过程及产品的短板，通过创新性的思考，做更好的产品满足更多患者的真实需求。”
谈及未来的融资计划，高青表示，根据华赛伯曼的研发进度，计划在今年下半年开启下一轮融资， “新一轮的融资主要是用于匹配‘加强 TIL 产品’的 IND 及‘超级 TIL 产品’的 IIT 资金需求。” 他补充道。
参考资料：
[1] http://sino-cellbiomed.com/page193.html
[2] http://sino-cellbiomed.com/immune-cell.html
[3] http://sino-cellbiomed.com/company-overview.html
[4] https://www.iovance.com/our-science/til-platform/
[5] http://www.360doc.com/content/19/0717/12/39750415_849336567.shtml
[6] Zacharakis, N., Chinnasamy, H., Black, M. et al. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nat Med 24, 724–730 (2018)
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