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杨宇教授解析恶性浆膜腔积液治疗关键，联合治疗或可带来更大获益！
恶性浆膜腔积液是中晚期肺癌的常见合并症，分为恶性胸腔积液、恶性腹腔积液和恶性心包积液[1]。肺癌主要引起胸腔积液，其次为心包积液，腹腔积液少见。约20%的初诊肺癌患者合并胸腔积液，而且在肺癌的发展过程中，最终有60%-70%的患者会合并胸腔积液。
既往，局部穿刺抽液或引流以及腔内给药是治疗恶性胸腹腔积液的主要手段，但是无法从根本上减少或消除积液的形成，且多次穿刺和大量放液常可能会诱发局部感染、疼痛、浆膜增厚以及包裹积液等并发症，导致患者出现低白蛋白血症、消瘦、衰弱。鉴于此，医学界肿瘤频道邀请哈尔滨医科大学附属第二医院杨宇教授针对恶性浆膜腔积液的治疗展开分享与讨论。
肺癌合并恶性浆膜腔积液患者预后较差，治疗困难
杨宇教授分享道：“恶性胸腔积液的出现主要原因在于肿瘤细胞侵犯胸膜，我们将这类肺癌定义为IV期，由此可见，恶性浆膜腔积液往往是晚期肺癌的特征性表现，这类患者预期寿命将显著缩短。在没有靶向药物治疗的前提下，晚期肺癌生存期很少超过一年；合并胸腔积液后，患者生存期往往不超过一年，大多数患者生存期为3-6个月。除此之外，肺癌合并胸腔积液还会影响患者的生活质量。大量的胸腔积液会引起患者呼吸困难、坐卧难安，还会使患者的营养严重流失。”
穿刺引流治标不治本，抗血管生成药物带来安全的新治疗手段
谈到恶性浆膜腔积液的治疗方案，杨宇教授表示：“以肺癌为例，肺癌患者较少出现腹腔积液，心包积液和胸腔积液较常出现。若肺癌患者发生胸腔积液，局部穿刺置管引流可缓解患者的胸闷、气短不适症状。但是单纯布局穿刺置管引流治标不治本，还需要从根本上减少积液的形成。
临床上除了穿刺引流等局部治疗方案以外，还会选择全身治疗。此外，单纯的穿刺引流，由于渗透压的改变，患者可能在几个小时后渗出更多积液。因此，胸腔积液的治疗往往会在引出积液的同时，往胸腔内灌注药物，如化疗药物、生物制剂、抗血管生成药物等，以抑制胸腔积液的出现。
近年来，临床上越来越多地开始应用重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液。作为国产抗血管生成药物，重组人血管内皮抑制素的安全性良好，且相较于灌注化疗药而言，不会出现剂量相关的毒性，通过对毛细血管正常化的调节，可以有效控制浆膜腔积液的形成与发展。
在恶性浆膜腔积液的治疗进展方面，2021年的中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，一项有关不同剂量重组人血管内皮抑制素对比铂类胸腔灌注治疗伴有恶性胸腔积液晚期NSCLC疗效和安全性研究被纳入大会展示。研究结果显示，重组人血管内皮抑制素胸腔给药剂量增加，但不良反应并没有明显增多，且重组人血管内皮抑制素高剂量组和常规剂量组的不良反应发生率要显著低于铂类单药组。
此外，目前肺癌的治疗已经进入了肿瘤免疫治疗时代，最新研究提示，患者出现恶性浆膜腔积液后，除了渗透压的改变以外，浆膜腔的局部微环境还呈现出免疫抑制的状态[2]。浆膜腔局部会大量聚集具有免疫负向调节性的细胞以及树突状细胞、巨噬细胞等，呈现免疫抑制的状态，如今免疫治疗已经进入了肿瘤治疗的主场，这也提示，未来恶性浆膜腔积液患者或许还可以选择免疫治疗药物。”
III期研究证明重组人血管内皮抑制素疗效及安全性全方位优势
杨宇教授提到：“血管内皮抑制素是迄今发现的对血管生成抑制作用最强的内源性因子[1]。多项研究表明，重组人血管内皮抑制素对VEGF家族有着广泛的抑制和调节功能，且具有卓越的抗血管以及抗淋巴管生成作用，从而可以重塑肿瘤的脉管结构使之趋于正常，减少渗漏和浆膜腔积液的产生[3-5]。
近年来，许多研究探索了重组人血管内皮抑制素对比化疗在恶性浆膜腔积液中的应用，一项腔内应用重组人血管内皮抑制素和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心III期临床研究的结果显示，重组人血管内皮抑制素单药的客观缓解率（ORR）与顺铂单药相当（48.51% vs. 46.39%，Ｐ>0.05），两药联合较单药显著改善ORR（63％，P=0.0189）；亚组分析显示，重组人血管内皮抑制素对于血性积液更为有效，即重组人血管内皮抑制素单药的ORR显著优于顺铂单药（重组人血管内皮抑制素组71.05％，联合组80.00％，顺铂组45.16％，P=0.0090）。在安全性方面，重组人血管内皮抑制素的安全性良好，单用时的不良事件（AE）发生率显著低于顺铂（P=0.0005），且与顺铂联用时的AE发生率与单用顺铂类似（P=0.2866）。该研究提示，在患者能够耐受的情况下，联合用药可以更快地抑制恶性浆膜腔积液的形成。”
CSCO发布共识，指导重组人血管内皮抑制素规范化应用
2020年，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布了《重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识》（下文简称《共识》）[6]。杨宇教授分享道：“CSCO的专家共识以及指南，由于更新非常迅速以及实用性强，近些年来被肿瘤医生广泛地接受。我们都知道，腹腔和胸腔的容量较大，而心包的容量较小，而《共识》中针对恶性胸腔积液、腹腔积液以及心包积液分别在药物的剂量上进行了区分，提高了临床实用性。
针对恶性胸、腹腔积液的治疗方案：
（1）重组人血管内皮抑制素单药治疗：对于不能耐受化疗的患者，推荐采用重组人血管内皮抑制素单药治疗。常规推荐剂量为45mg/次（恶性胸腔积液）或60mg/次（恶性腹腔积液）。
（2）重组人血管内皮抑制素联合化疗：对于可以耐受化疗的患者，常规推荐重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗。重组人血管内皮抑制素常规推荐剂量为45mg/次（恶性胸腔积液）或60mg/次（恶性腹腔积液），顺铂的推荐剂量为40mg/次。
针对恶性心包积液的治疗方案：
（1）重组人血管内皮抑制素单药治疗：对于血性的心包积液和不能耐受化疗药物的患者，推荐重组人血管内皮抑制素单药治疗（常规推荐剂量为30mg/次）。心包腔内灌注重组人血管内皮抑制素，每周给药1-2次，共给药3次。
（2）重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗：对于非血性的心包积液和可以耐受化疗的患者，常规推荐重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗。重组人血管内皮抑制素常规推荐剂量为30mg/次，顺铂推荐剂量为20-40mg/次。
由于顺铂是化疗药物，因此在临床使用中需要注意其不良反应管理，同时，顺铂还需要进行水化处理，在使用中相较重组人血管内皮抑制素的方便性较差，但是如果患者可以耐受，双药联合的疗效更佳。”
改善患者全身状态，联合用药前景广阔
针对重组人血管内皮抑制素未来在恶性浆膜腔积液中的应用前景，杨宇教授谈道：“恶性浆膜腔积液是一个全身疾病进展的局部表现，患者往往不仅存在积液的问题，同时还存在全身疾病控制的问题，因此重组人血管内皮抑制素的局部治疗还需要与更有效的全身治疗相联合，这样才可以更好地控制患者的病情。
重组人血管内皮抑制素不仅可以联合顺铂，还可以与卡铂、紫杉醇等化疗药物联合，或者与白介素2、甘露聚糖肽等生物制剂联合。同时，基础研究表明，当患者出现恶性浆膜腔积液后，浆膜腔局部会呈现免疫抑制状态，这也提示，未来针对恶性浆膜腔积液或许可以尝试免疫检查点抑制剂治疗。此外，国内的传统医学的方法，包括外用或者内服药物的应用，都可以进行探索。我们的宗旨在于改变患者晚期肿瘤的全身状态，调整患者的免疫状态，使之归于平衡，在这个过程中，联合用药可以更有效地改善病情，缩短治疗时间。”
专家简介
杨宇 教授
哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤内科学科带头人、主任、博导
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会副主任委员
北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专委会副主委
北京医学奖励基金会肺癌青委会黑龙江分会主任委员
黑龙江省医促会肿瘤MDT专委会主任委员
黑龙江省医促会肺癌预防和规范化分会副主任委员
黑龙江省医师协会肺癌专业委员会常委
《JCO肺癌专刊》编委
参考文献：
[1]中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会, 中国临床肿瘤学会, 血管靶向治疗专家委员会, 重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识 [J]. 临床肿瘤学杂志. 2020; 25(9):849-856.
[2]Huang ZY, Shao MM, Zhang JC, Yi FS, Du J, Zhou Q, Wu FY, Li S, Li W, Huang XZ, Zhai K, Shi HZ. Single-cell analysis of diverse immune phenotypes in malignant pleural effusion. Nat Commun. 2021 Nov 18;12(1):6690.
[3]Gabriel Limaverde-Sousa , Cinthya Sternberg, Carlos Gil Ferreira , Antiangiogenesis beyond VEGF inhibition: A journey from antiangiogenic single-target to broad-spectrum agents [J]. Cancer Treat Rev. 2014; 40(4): 548-557.
[4]Dong X, Zhao X, Xiao T, et al. Endostar, a recombined humanized endostatin, inhibits lymphangiogenesis and lymphatic metastasis of Lewis lung carcinoma xenograft in mice [J]. Thorac Cardiovasc Surg. 2011;59(3):133-136.
[5]Jia Y, Liu M, Huang W, et al. Recombinant human endostatin endostar inhibits tumor growth and metastasis in a mouse xenograft model of colon cancer [J]. Pathol Oncol Res. 2012;18(2):315-323.
[6]中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会. 重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志.2020.25(9):849-856.
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