直击衰老细胞的“长寿药”，我们离成功还有多远？| 《自然-衰老》重磅综述

▎药明康德内容团队编辑

衰老是指随着年龄的增长，机体生理功能发生逐渐衰退的过程。衰老不仅是慢性病以及老年期功能衰退的基本驱动因素，还可因多种慢性病以及老年综合征的共存而加速发生，导致不同个体的新发疾病、残疾或死亡风险的不同。

衰老细胞是个体衰老的重要驱动因素。近年来，随着抗衰老相关研究的不断深入，寻找有效的抗衰老药物及营养素，并通过其干预衰老细胞已成为热点研究领域。近期《自然-衰老》（Nature Aging）发表重磅综述，详细介绍了衰老细胞相关信号通路与靶点，并总结了近几年来抗衰老药物相关研究的最新进展。

截图来源：Nature Aging

衰老细胞的生物标志物及治疗策略

衰老细胞的累积被认为是衰老发生的内在根本机制。迄今为止，研究人员发现衰老细胞可影响多个系统/器官（如心血管、肺、神经、肾、肝、感染、肌肉骨骼以及内分泌系统）疾病以及死亡的发生。

论文指出，细胞周期的停滞是衰老的前提，衰老细胞周期阻滞信号主要位于p53/p21和RB/p16通路。大量实验证实，p21以及p16的累积与细胞衰老有关并可作为其生物标志物。而除p53/p21和RB/p16外，包括细胞形态特征、线粒体、溶酶体、细胞核变化情况等也可作为衰老细胞的鉴别手段，这些指标分别具有不同的灵敏度和特异性。

▲衰老细胞特征（图片来源：参考资料[1]）

值得关注的是，除细胞生长停滞外，细胞衰老的另一重要特征为通常伴随着衰老相关分泌表型（SASP）的产生。SASP由一系列细胞因子、基质重塑酶、microRNA以及小分子代谢物等组成。伴随不同应激来源，SASP可产生不同的细胞衰老效应机制。

▲衰老细胞异质性体现，如不同的衰老诱导方式、细胞环境以及衰老相关分泌表型（图片来源：参考资料[1]）

基于衰老细胞的作用机制，目前消除衰老细胞的治疗策略主要分为两类：

• 第一类：选择性杀死衰老细胞，被称之为“Senolytic疗法”；

• 第二类：消除衰老细胞SASP的产生和分泌，被称之为“Senomorphic疗法”。

由于Senomorphic疗法“治标不治本”，通常需要长期持续给药，因此直接靶向衰老细胞的“Senolytic疗法”被寄予厚望。目前大量的临床前证据表明，Senolytic疗法不仅可干预多种疾病的发展进程，还可作为再生修复治疗的重要组成部分。

论文着重对“Senolytic疗法”最新探索，如Src激酶抑制剂+类黄酮组合，如达沙替尼+槲皮素组合（D+Q）；BCL-2家族蛋白抑制剂等进行了总结。

抗衰老细胞药物最新研究进展

为一项标签开放预试验，共纳入14例特发性肺纤维化患者（NCT02874989），这些患者在3周时间里共接受9次达沙替尼和槲皮素组合（D+Q）口服给药。末次给药完成5天后，患者6分钟步行距离、步行速度、座椅起立能力以及简易体能评估得分均有所改善。基于这些初步数据，研究人员正计划开展D+Q治疗特发性肺纤维化的更大规模、安慰剂对照临床试验。

此外，近期一项评估D+Q用于糖尿病肾病患者的Ⅰ期、标签开放临床试验（NCT02848131）报告了中期研究结果。在D+Q 3天口服疗程结束后的第11天，9例糖尿病肾病患者脂肪组织中衰老细胞数量（即p16INK4A阳性和SA-β-gal+细胞，两者均为衰老细胞特异性标志）与给药前相比明显减少。不仅如此，完成3天疗程的Senolytic疗法11天后，10种衰老相关分泌表型（SASP）因子综合评分显著降低。这项持续进行的试验（目标纳入30例受试者）迄今为止未出现严重或重度副作用。

其他多项临床试验也正在进行或即将开始，其中包括：

• D+Q方案治疗阿尔茨海默病（ALSENLITE，NCT04785300；SToMP-AD，NCT04685590）、骨髓移植患者加速衰老症状（HTSS，NCT02652052）、儿童肿瘤患者加速衰老症状（SENSURV，NCT04733534）、年龄相关骨质疏松症（NCT04313634）等；

• 非瑟酮（Fisetin）治疗老年女性衰弱症状（AFFIRM，NCT03430037）、糖尿病和慢性肾病（NCT03325322）、儿童肿瘤患者（对比SENSURV试验中D+Q方案）、年龄相关骨质疏松症（对比NCT04313634中D+Q方案）、骨关节炎（NCT04210986）等；

• Bcl-xL抑制剂UBX1325治疗糖尿病性黄斑水肿（NCT04537884）。值得一提的是，UBX1325是首个在眼科临床试验中评估的senolytic疗法药物。在临床试验中，绝大多数接受UBX1325单次注射治疗的患者表现出与疾病进展有关的多项关键性临床指标的快速改善。目前，UBX1325的2a期临床试验已完成首例给药，预计将在2022年上半年获得数据，值得期待。

• 衰老细胞裂解药物UBX0101治疗骨关节炎（NCT03513016）Ⅱ期试验由于在中期分析中未能对比安慰剂取得阳性结果，已于近期终止。

展望

近十年来，衰老细胞领域研究的数量呈指数式增长。目前基于Senolytic治疗策略的一系列不同来源的化合物被发现具有潜在的抗衰老活性，且其中一些已经进入临床试验阶段，这些药物共同推动了抗衰老研究的不断发展。

但由于衰老细胞在形式和功能上都存在较强的异质性，并且衰老细胞表型也可因细胞类型、来源组织、存留组织、功能性影响以及其衰老诱导方式等的不同而有所差异，因此该领域研究充满了巨大的挑战，截至目前尚未有抗衰老相关药物获批上市。

迎击挑战，探索不息。随着人类寿命的不断延长，全球老龄化进程加快，前沿创新抗衰老疗法能否让如今许多常见的“年龄相关疾病”消失？

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期待在一系列医学前沿突破和进展之下，我们在抗衰老的道路上，能够迈出更多有力的步伐。

题图来源：123RF

参考资料

[1] Gasek, N.S., Kuchel, G.A., Kirkland, J.L. et al. Strategies for targeting senescent cells in human disease. Nat Aging 1, 870–879 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00121-8

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