“一年两针”的降脂神药来了—诺华小干扰RNA降脂新药Inclisiran

在心血管疾病（CVD）的危险因素中，脂质代谢失调是最常见和最危险的因素之一。根据国家人口健康检查调查的结果，我国人口中血脂异常的患病率较高。目前世界卫生组织（WHO）指南指出低密度脂蛋白（LDL-C）浓度升高在心血管疾病的发生与发展中起到关键性作用[1]，特别是动脉粥样硬化的形成。随着人们经济水平的进步与物质基础的提高，脂质代谢失调越来越普遍，曾经的降脂金标准他汀类药物也逐渐暴露出诸多局限性，因此亟需全新的降脂药物。Inclisiran应运而生，它是目前最有前途的新药之一。

1.Inclisiran简介

Inclisiran是由诺华集团研发的一款降脂靶向药物，其商品名为Leqvio ®。Inclisiran的有效成分是一种小干扰RNA（siRNA）。它可以抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白9（PCSK9）的合成，PCSK9是LDL-C代谢中最重要的蛋白质之一。

2.Inclisiran的作用机制

Inclisiran是一种短链合成siRNA，它由2条互补的核糖核酸链组成，其中一条链起引导作用，另一条链为过客链。Inclisiran的引导链与称为RISC（RNA诱导的沉默复合物）的多蛋白复合物结合后，引导链可与PCSK9的互补mRNA杂交并诱导其降解。由于这种独特的作用机制，Inclisiran可以同时降低细胞内和细胞外PCSK9蛋白水平，从而导致LDL-C浓度的大幅降低[2]。值得注意的是沉默复合物在mRNA降解发生后仍然保持活性。因此Inclisiran的降脂作用长期有效。正是因为RNA干扰机制的发现，2006年诺贝尔生理学/医学奖授予了其发现者Andrew Fire和Craig Mello教授。

3. Inclisiran的临床试验

ORION I（NCT02597127）是Inclisiran的第一个多中心、随机对照II期临床试验[3]。该研究纳入345例（69%）CVD的患者，156例（31%）正常受试者。在参加临床试验之前，全部CVD患者服用最大耐受剂量的他汀类药物或依泽替米贝30天。所有研究对象被随机分配到Inclisiran组和安慰剂组，观察终点是240天内LDL-C浓度的变化。该研究证实了药物剂量与其功效之间存在线性相关性。首次注射30天内，PCSK9的平均浓度降低幅度为66.2%-74.0%，LDL-C的浓度降低幅度为4.5%-50.5%，具体取决于剂量。注射180天内，PCSK9蛋白浓度的平均降低69.1%，LDL-C浓度平均降低52.6%。截止到随访终点240天，尽管与180天内相比PCSK9与LDL-C浓度有所升高，但所有亚组中LDL-C和PCSK9浓度仍有显著性降低。这些数据表明，Inclisiran降脂效果显著且有效期长。

4.Inclisiran的安全性

目前关于Inclisiran安全性的研究表明，Inclisiran治疗组和安慰剂组的不良反应发生率相当，可见Inclisiran在安全性方面表现优异。Inclisiran最常见的不良反应包括，局部轻度皮疹和色素沉着过度，咳嗽，肌肉酸痛，头痛和背痛以及急性鼻咽炎等[4]。

尽管临床试验中没有患者由于药物引起的严重副作用而停止用药，但应该注意的是，一名受试者发生谷氨酰转移酶和丙氨酸转氨酶水平显著升高。除了这名单例患者外，在使用和不使用他汀类药物的情况下，均未观察到不良反应的显著差异。因此从整体而言，Inclisiran的不良反应发生率较低且相对不严重，安全性相对可靠。

5.Inclisiran的适应症及禁忌症

Inclisiran用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常：（1）Inclisiran联合他汀类药物或他汀类药物和其他降脂疗法，用于治疗接受最大耐受剂量他汀类药物无法达到LDL-C治疗目标的患者；（2）Inclisiran联合其他降脂疗法，用于治疗他汀类药物不耐受或他汀类药物禁忌症的患者。

Inclisiran的禁忌症：对活性物质或所列的任何辅料（注射用水、氢氧化钠、浓磷酸）过敏。

6.Inclisiran的用量及用法

Inclisiran的规格为每支预填充注射器1.5mL，有效含量284mg。美国国家食品药品监督管理局（FDA）推荐进皮下注射给药，首次给药后间隔3个月给药一次，之后每6个月给药一次，维持期一年只需给药2次。

给药途径：皮下注射，注射部位通常首选腹部皮下，替代部位包括上臂或大腿。切勿在活动性皮肤病、炎症以及损伤部位进行注射，例如晒伤、皮疹、发炎或皮肤感染等。

注意事项：（1）在给药前应对药物性状进行检查。Inclisiran溶液应该是无色透明或淡黄色，基本上无肉眼可见的微粒存在。如果溶液中含有可见的颗粒物，则不应使用该溶液。（2）每个预充注射器仅供一次性使用。本品仅由专业的医护人员管理和使用。

后补剂量：（1）如果未按照计划剂量给药的时间在3 个月之内，应及时补充Inclisiran，按照患者的原计划剂量给药即可。（2）如果未按照计划剂量给药的时间超过3个月，则应重新开启新一轮给药计划——首次给药后间隔3个月给药一次，之后每6个月给药一次，维持期每6个月给药一次。

从使用单克隆抗体PCSK9抑制剂过渡到使用Inclisiran：可以在最后一次使用单克隆抗体PCSK9抑制剂后立即使用本品。为了维持较低的LDL-C，建议在最后一次使用单克隆抗体PCSK9抑制剂后2周内给予本品。

7.Inclisiran的国内上市情况

2021年7月2日上午，诺华制药企业召开新闻发布会，宣布其siRNA疗法降脂新药Inclisiran（Leqvio）中国首针已于7月1日在海南省博鳌乐城先行区博鳌超级医院完成注射。这意味着，继欧盟发展之后，中国已获准通过使用这一降脂创新药物。而这些问题背后，离不开博鳌乐城的医疗与经济政策。据悉，首批可注射Inclisiran的医院还包括海南省人民医院。乐城先行区管理局局长顾刚表示：“在不久的将来，我们希望国家能够引进更多像Inclisiran这样的优秀产品，一方面可以让国人第一时间享受到与国际社会同步的先进药物，另一方面可以加速境外合作医疗以及医疗旅游的资金回流。”

8.前景与展望

针对PCSK9蛋白靶向药物的问世是治疗脂质紊乱失调的一个里程碑。中国科学院院士葛均波指出，“Inclisiran是首款针对心血管系统疾病的RNA药物，它落地博鳌，标志着我国心血管疾病治疗正式步入了RNA药物时代。并且，因Inclisiran具有治疗频率低的特性，很多心血管专家将它称之为心血管领域的‘疫苗’。相信随着Inclisiran在中国上市，能够有效促进我国心血管治疗的新契机。

诺华制药公司中国大区总裁张颖表示，“诺华公司心血管类全新药物Inclisiran是中国高脂血症治疗市场受欢迎的新成员，诺华在心血管疾病领域拥有丰富的产品线和强大的研发能力，致力于改善心血管疾病患者的生存预后。未来，诺华公司将继续推动更多突破性药物在中国获批上市，使中国患者能够更早地受益于世界上最前沿的治疗方法。”

参考文献
[1] Official WHO statement emphasising the burden of CVD and of lipid disorders in their development. Available at: Accessed December 2, 2019.
[2] Drygas W, Niklas AA, Piwonska A, et al. Multi-centre National Population Health Examination Survey (WOBASZ II study): assumptions, methods, and implementation. Kardiol Pol. 2016;74(7):681–690.
[3] Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2019[e-pub ahead of print].
[4] Banach M, Jankowski P, Jozwiak J, et al. PoLA/CFPiP/PCS guidelines for the management of dyslipidaemias for family physicians 2016. Arch Med Sci. 2017;13(1):1–45.

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