线粒体代谢是巨噬细胞功能转变的关键“控制器”

撰文 | 胡小话

巨噬细胞是机体损伤修复系统的重要组成部分，并会在创伤愈合的各个阶段行使不同的功能。通常来说，在早期阶段，巨噬细胞会表现出促炎和促血管新生的表型（M1型），以此来抵御病原微生物的入侵并促进组织的再生【1】。而在创伤愈合晚期，巨噬细胞则表现出促伤口愈合的表现（M2型），从而促进疤痕形成和创伤修复【2】。但是调控巨噬细胞由M1型向M2型转变的分子信号至今并未研究清楚。

2021年10月28日，来自德国科隆大学皮肤科的Sabine A. Eming领导的研究团队在Cell Metabolism上发表了题为Mitochondrial metabolism coordinates stage-specific repair processes in macrophages during wound healing的研究文章，揭示了线粒体代谢是创伤愈合过程中决定巨噬细胞功能的关键“控制器”。

首先，为了研究创伤愈合不同阶段的巨噬细胞的代谢特征，作者通过背部皮肤全层切除手术构建了小鼠皮肤损伤模型，并在损伤的早期（4dpi）和晚期（14dpi）将伤口组织的巨噬细胞分离出来进行代谢组学分析和单细胞转录组分析。结果显示，在伤口愈合的过程中巨噬细胞的代谢类型会由M1（糖酵解）向M2型（氧化磷酸化）转变，但是不同的巨噬细胞类型存在很强的异质性。

此前，大量的研究证据显示线粒体在巨噬细胞的极化过程中发挥关键作用【3】，但是具体哪一种线粒体信号来调控巨噬细胞由促炎向促伤口愈合的表型转变并不清楚。于是作者在小鼠髓样细胞中特异性地敲除了DARS2基因去破坏线粒体呼吸链（MRC）的功能，他们发现Dars2MKO皮肤损伤模型小鼠在创伤愈合初期其血管新生是受抑制的，从而延缓了伤口愈合的进度，而导致这一现象背后的分子机制是由于MRC功能异常导致mtROS介导的HIF1α稳定性降低，最终抑制了巨噬细胞促炎和促血管新生的表型。

值得注意的是， Dars2MKO小鼠巨噬细胞的MRC功能在创伤愈合晚期得到了回复，提示在体内可能存在一种代偿机制去保护线粒体的功能，进而缓解了MRC功能缺失引起的巨噬细胞激活障碍。最终，他们发现2型细胞因子（如IL-4，IL-13）会通过激活线粒体的应激反应（包括UPRmt和mitoISR）来刺激线粒体的毒物兴奋效应，从而改善线粒体的功能并促进巨噬细胞的创伤修复能力。

最后，总结一下。长久以来，围绕巨噬细胞一个十分重要的科学问题是：在创伤愈合的进程中，是什么样的分子信号调控巨噬细胞由防止伤口感染的促炎表型向重建组织结构的促伤口愈合表型发生转变？而这项研究表明线粒体代谢在这一过程扮演决定性作用。

简而言之：在早期阶段，巨噬细胞需要通过糖酵解来快速供能以及支持合成代谢，并通过产生大量的mtROS来稳定HIF1α的表达促进伤口部位的血管新生；而在晚期阶段，巨噬细胞则依赖于氧化磷酸化和线粒体的毒物兴奋效应，而这种代谢调整可能会增加巨噬细胞的适应性，延长其在组织中的存活时间进而发挥长期的组织重塑功能。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.10.004

制版人：十一

参考文献

1. Lucas, T., Waisman, A., Ranjan, R., Roes, J., Krieg, T., Muller, W., Roers, A., € and Eming, S.A. (2010). Differential roles of macrophages in diverse phases of skin repair. J. Immunol. 184, 3964–3977.

2. Bosurgi, L., Cao, Y.G., Cabeza-Cabrerizo, M., Tucci, A., Hughes, L.D., Kong, Y., Weinstein, J.S., Licona-Limon, P., Schmid, E.T., Pelorosso, F., et al. (2017). Macrophage function in tissue repair and remodeling requires IL-4 or IL-13 with apoptotic cells. Science 356, 1072–1076.

3. Vats, D., Mukundan, L., Odegaard, J.I., Zhang, L., Smith, K.L., Morel, C.R., Wagner, R.A., Greaves, D.R., Murray, P.J., and Chawla, A. (2006). Oxidative metabolism and PGC-1beta attenuate macrophage-mediated inflammation. Cell Metab. 4, 13–24

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