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是时候换个视角看待T2DM了。
“稳态 （Homeostasis） ”这一生理学重要概念，最早于1926年被美国生理学家坎农提出，揭示了生命活动的正常进行有赖于内环境相对稳定的内在规律。坎农强调，稳态不是静态的，相反，它是一个动态的自我调节系统，涉及到各个系统、器官的协调工作，能够让我们在面对不断变化的环境需求时保持生存能力。比如，不管外界温度如何波动，人体温度始终保持恒定。2021年，戴维·朱利叶斯和阿德姆·帕塔普蒂安还因发现温度和触觉感受器而荣获诺贝尔生理学或医学奖。
然而，不止体温，为了保证机体各重要脏器正常运转，健康人的血糖也能通过自主调节，保持在一个正常范围内，而糖尿病患者正是因为自主调节功能受损，血糖的稳态被打破。为了唤起公众对糖尿病防治的重视，关爱糖尿病患者，“医学界”诚邀中山大学附属第一医院李延兵教授与我们共话血糖稳态的自主调节。
初识血糖稳态自主调节
人体存在一整套精密的血糖调节机制以维持血糖的相对稳定。若无任何调控，在摄入食物后，人体的血糖会出现超出正常生理范围的上升。但是，正常生理状态下，人体血糖在机体各相关器官共同协调下，始终保持在3.9~5.6 mmol/L （70~100mg/dL） ，这种相对稳定的血糖状态被称为血糖稳态。
健康的机体能不受外界干扰始终保持血糖稳态，这就说明血糖稳态是可以自主调节的。受葡萄糖水平介导而维持血糖稳态的血糖调节过程，就是自主调节血糖稳态的过程。血糖稳态是确保大脑、红细胞等依赖葡萄糖供能的细胞发挥正常生理功能的基础 [1-2] 。
李延兵教授指出，血糖稳态系统由多个参与葡萄糖调控与利用的器官组成，包括大脑、胰岛、肝脏、肠道、肌肉与脂肪等。其中，肝脏、胰腺、肠道是三大血糖调控核心器官，这些器官在感知到血糖水平的变化后，根据变化的血糖水平自主通过一系列作用对血糖进行调控，从而维持血糖稳态，而无须过于依赖复杂的大脑信号接收-反馈过程，这就叫做血糖稳态自主调节。
比如，胰腺在感知到血糖的波动后可自主释放胰岛素或胰高糖素，肝脏可储存或释放葡萄糖；肠道可释放肠促胰素，这些机制都能调控机体对葡萄糖的摄取利用以及糖原贮存，都是自主进行的[1,3,4]。
然而，血糖调控核心器官并非始终在工作，而是需要葡萄糖调定点作为工作的“开启点”。只有当血糖水平发生达到葡萄糖调定点的变化时，血糖调控核心器官才会“自主应答”。此外，每条控糖机制的葡萄糖调定点并不一致，如：当葡萄糖浓度＜4mmol/L时，胰岛α细胞开始工作，启动胰高糖素释放机制；当葡萄糖浓度＞5mmol/L时，胰岛β细胞开始工作，启动胰岛素分泌；当葡萄糖浓度到5.5mmol/L左右，肠道L细胞就开始分泌胰高糖素样肽-1 （GLP-1） ；而当葡萄糖浓度到10mmol/L的时候，肝脏就开启肝糖原的合成，此时，肝糖原的输出受到抑制[2]。
葡萄糖激酶 （GK） 是血糖调控核心器官发挥作用的“芯片”，它存在于血糖调控核心器官内，是细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶，也是开启血糖调控的第一步。当血糖水平发生阈值外的变化时，GK通过改变糖代谢速率，将血糖信号转化为对血糖调控核心器官控糖激素分泌指令，开启后续降糖或升糖机制[1-5]。
李延兵教授表示：“可以看出，机体要调动系统中各血糖调控核心器官各司其职又互相协作，对血糖变化进行自主应答，从而维持血糖稳态，GK的功能正常十分关键。”
从血糖稳态看T2DM发病机制，
GK受损致葡萄糖敏感度下降
糖尿病的发病机制十分复杂，但血糖失稳态是T2DM复杂发病机制的共同特征。GK在血糖稳态自主调节中发挥核心作用，而T2DM患者GK表达普遍严重降低，这就造成稳态系统对血糖变化的敏感性降低，血糖升高[6,7,8]。
拿GK在胰岛β细胞中调控胰岛素释放举例，正常情况下，随着血液葡萄糖浓度升高，到β细胞的葡萄糖调定点的时候，GK激活，打开了后续一系列反应的大门，这些反应最终促使胰岛素通过胞吐作用释放到细胞外[5,9]。而GK受损后，胰岛β细胞对葡萄糖的敏感度降低，胰岛素分泌量下降[10]。
同样，正常情况下，GK也能通过一系列机制抑制胰岛α细胞中胰高糖素释放[2]、促进肠道细胞GLP-1的释放[11]、促进肝细胞内糖原合成[12]，从而降低血糖。而GK受损导致α细胞胰高血糖素分泌增多[13]，胰岛素、GLP-1的释放与肝细胞内糖原合成均减少[11,13]，因此出现一系列血糖失稳态表现。
也正是由于GK受损对T2DM的影响，当被问及是否有可能通过修复GK的功能，重塑T2DM患者的血糖稳态自主调节功能，进而达到糖尿病治疗的目标，李延兵教授对此表示了肯定。
“自1963年GK在肝脏被首次发现以来，科学家们对GK通路的研究与探索已有近六十年，试图通过基于此通路的葡萄糖激酶激活剂 （GKA） 的研发帮助患者重塑血糖稳态自主调节[2]。前面讲到，GK是细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶，也是开启血糖调控的第一步，”李延兵教授强调指出，“糖尿病患者普遍存在GK损伤，GK活性下降，而GKA的作用就是直击第一步——通过随着葡萄糖浓度的变化，GKA与GK结合或解离，实现葡萄糖依赖的动态调控，恢复机体对血糖变化的‘明察秋毫’，重塑血糖稳态自主调节[14,15]。”
2020年，GK之父Matschinsky教授因其在GK研究和推动GKA研发中的卓越贡献问鼎全球内分泌学代谢领域的“诺贝尔奖”——Rolf Luft Award[16]，可见GK通路在糖尿病乃至整个内分泌、代谢领域的重要地位。
目前，关于GKA的研究依旧如火如荼。2021年，全球首个GKA，也是中国原研GKA——多格列艾汀已提交新药上市申请，等待进入临床使用阶段。李延兵教授也表达了对这一GKA药物能为T2DM患者治疗带来新希望的热切期盼。
小结：
人体存在一整套精密的血糖调节机制以维持血糖的相对稳定，其中胰腺、肝脏和肠道是血糖调控核心器官，而血糖调控核心器官的协调工作由GK启动。T2DM患者普遍存在GK受损，后者通过影响后续一系列的调糖机制导致血糖失稳态。对GK通路的深耕与GKA药物的研发是糖尿病治疗领域上的伟大创举，它化零为整，第一次将糖尿病发生的机理与管理赋予了大局观、整体观，让人们开始用稳态的视角重新审视这一与人类纠缠了上千年的疾病。多格列艾汀在GKA药物中脱颖而出，等待进入临床使用阶段。
参考文献：
[1]生物化学与分子生物学第9版.
[2]Matschinsky FM,et al.Frontiers in Physiology.2019,10:148-163.
[3]李小英.中华糖尿病杂志.2019;11(7):500-502.
[4]Franz M Matschinsky.2009;8(5):399-416.
[5]余刚.葡萄糖激酶激活剂研究进展.药学进展.2016;(3):168-17.
[6]Li C,et al.2013;288(6):3938-3951.
[7]Haeusler RA,et al.Mol Metab.2014;4(3):222-226.
[8]Caro JF,et al.Horm Metab Res.1995;27(1):19-22.
[9]Matschinsky FM,et al.Handb Exp Pharmacol.2011;(203):357-401.
[10]Byrne MM,et al.J ClinInvest.1994;93(3):1120-30.
[11]Reimann F,et al.Diabetes 2002;51(9):2757-63.
[12]Matschinsky FM,et al.Nat Rev Drug Discov.2009;8(5):399-416.
[13]BascoD,et al.Nat Commun 2018;9(1):546.
[14]Larion M,et al.PLoS Biology.2012;10(12):e1001452.
[15]Sternisha SM,et al.Arch Biochem Biophys.2019;663:199-213.
[16]https://www.prnasia.com/story/273409-1.shtml.
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