当初韩信因为不受刘邦的重用之后选择了出走，准备投靠他人。萧何听闻此讯之后大吃一惊，顾不得向刘邦报告，便赶忙去追韩信。有人随即跟刘邦讲，丞相萧何跑掉了。刘邦得知后立马火冒三丈，好像失去了左右手一般，自己平时那么厚待萧何，这个家伙却不打一声招呼便跑掉了。
过了一两天后，萧何又回来了，刘邦便质问萧何，“你为什么要跑”。萧何便回答说，“不是我跑了，我是要去追逃跑的人啊。”刘邦接着问道，“你追的是什么人”。“是韩信。”萧何回答道。刘邦不解地对着萧何说，“军中逃跑的将领数以十计，你不去追他们，偏偏去追一个韩信，你是不是想骗我。”萧何回答说，“诸将易得耳。至如信者，国士无双。王必欲长王汉中，无所事信；必欲争天下，非信无所与计事者。顾王策安所决耳。”
此刻在萧何心目中，韩信的地位还是十分重要的，凭借他与韩信的交往，他深知韩信绝非一般的将领，夺取天下离不开韩信的辅佐。在后来的一系列战争中，韩信充分发挥了他卓越的军事才能，也证实了萧何的眼光是相当有远见的。
刘邦在垓下之战中消灭了最大的对手项羽的势力之后，顺利实现了汉王朝的大一统。大将陈豨因为刘邦的猜忌等原因最终选择了谋反，刘邦亲自带兵去攻打陈豨，而韩信称病没有一同前往。
《史记》中记载，吕后因韩信舍人之弟告发韩信谋反，吕后便密谋和萧何一起诛杀韩信。毕竟谋反是一件重罪，萧何估计也不敢为韩信求情，即便韩信功勋卓著，而如果不配合吕后，把她得罪了估计对自己也没有什么好处，即便自己不想杀韩信，但吕后恐怕是不会答应的。韩信虽已被贬为了淮阴侯，但他的影响力实在太大，刘邦也要忌惮他三分，眼下陈豨已经谋反了，倘若韩信再谋反的话，那么掀翻建立没多久的大汉王朝也不是完全没有可能。
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