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安徽定远县总医院的张吴琼医生，分享了一个晚期肠癌病例。该位患者是一例KRAS、NRAS及BRAF野生型、错配修复基因正常（pMMR）、腹腔、腹膜后淋巴结及双肺多发转移的晚期转移性结肠癌（mCRC）治疗病例。该患者一线接受贝伐珠单抗治疗，无进展生存期（PFS）达7.1个月，在疾病进展后，二线继续接受贝伐珠单抗治疗（跨线治疗），PFS仍达到8.3个月，贝伐珠单抗联合化疗为该患者带来长期生存获益。
基本情况
性别：男
年龄：72岁
主诉：上腹部间断性疼痛2月
既往史：否认高血压、糖尿病、心脏病等慢性病史；否认肝炎、结核等传染病史；否认食物及药物过敏史；10年前因阑尾炎行阑尾切除术；否认外伤及输血史，否认吸烟及饮酒嗜好，无肿瘤家族史及其他家族性遗传性疾病史。
诊断经过
2020.03.27患者第一次就诊于定远县总医院，主诉上腹部间断性疼痛2月。上腹部CT平扫结果显示：升结肠近回盲部官腔不规则狭窄，呈软组织块状影改变，腹主动脉旁见多枚类圆形软组织密度影，融合趋向。
图1 患者CT平扫结果（2020.03.27）
2020.04.08患者就诊于南京鼓楼医院，主诉发现结肠占位13天，PET-CT检查结果显示：升结肠肝曲处肠壁增厚，腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结，双肺多发大小不等结节，葡萄糖代谢异常增高，考虑结肠癌伴多发转移。
图2患者PET-CT结果（2020.04.08）
2020.04.10患者再次就诊于定远县总医院肿瘤内科，癌胚抗原（CEA）：22.07ug/L（正常值参考范围：＜6ug/L）；糖类抗原199（CA199）：267.83KU/L（正常值参考范围＜38.36KU/L），均异常升高。大便隐血：阳性。血常规：血红蛋白116g/L（正常值参考范围110g/L-170g/L）。心电图、生化常规、凝血功能未见明显异常。
▌肠镜检查结果显示：结肠肝曲新生物，质硬、易出血，占据肠腔一圈。
图3 患者肠镜检查结果（2020.04.10）
▌病理检查报告显示为（升结肠）腺癌。
图4 患者病理标本染色结果
免疫组化（IHC）结果显示：MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+）、P53（3+，80%）、Ki-67（+，80%），pMMR。同时基因检测结果显示：KRAS、NRAS、BRAF均为野生型。
▌基于以上临床证据，患者最终诊断结果如下：
肿瘤部位：升结肠
病理学分型：腺癌
肿瘤分期、分级：cTxN2M1b IVb期
是否存在肿瘤转移及转移位置：腹腔、腹膜后淋巴结及双肺多发转移
基因检测：KRAS、NRAS及BRAF野生型、pMMR
体能状态评分：ECOG评分 1分
治疗经过
根据《2020中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》[1]推荐，初始不可切除转移性结直肠癌患者当原发灶无症状时，应进行全身治疗，治疗后评估可否进行局部治疗。初始不可切除转移性结直肠癌一线治疗可选方案（RAS/BRAF野生型）中，FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗（1A类证据）为Ⅰ级推荐。
因此，安排患者一线治疗接受FOLFOX+贝伐珠单抗8周期（2周方案），完成4周期治疗后疗效评估显示部分缓解（PR）；完成8周期治疗后，疗效评估显示疾病稳定（SD）。
图5 患者完成四周期治疗后影像学评估结果对比
图6 患者完成八周期治疗后影像学评估结果对比
随后给予患者5-FU/LV+贝伐珠单抗维持6周期（2周方案）维持治疗，直至影像学评估显示疾病进展（PD）。从肿瘤标志物的变化水平上来看，患者一线治疗期间，肿瘤标志物水平（CEA&CA199）进行性下降并稳定在正常水平。经临床医生评估，患者PFS长达7.1个月。
图7 一线治疗期间患者肿瘤标志物水平变化图
一线治疗进展后，根据《2020 CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐，安排患者接受：伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗6周期二线治疗。二线治疗期间两次影像学复查，肿瘤控制情况良好，疗效评估结果均显示SD。患者二线治疗后，给予患者雷替曲塞+贝伐珠单抗3周期维持治疗，维持治疗后影像学复查疗效评估为PD，二线治疗期间肿瘤标志物控制水平良好。经评估，患者PFS仍达到8.3个月。
图8 患者二线治疗疗效评估影像学检查结果
三线治疗中，结合患者身体状况及药物可及性，安排患者性抗血管生成TKI药物呋喹替尼方案抗肿瘤治疗。
病例总结与思考
VEGF是肿瘤血管生成的早期持续启动子，能够导致肿瘤新生血管的生成使得肿瘤持续生长。该患者为晚期转移性结肠癌，基因检测结果为KRAS、NRAS及BRAF野生型、pMMR，因此以贝伐珠单抗为基础的联合方案是这类晚期结肠癌患者的重要治疗选择，对于药物选择有限的肠癌，抗VEGF治疗更是应该贯彻肠癌治疗的始终。
多项III期以及上市后的IV期临床研究证实，一线治疗中贝伐珠单抗联合化疗能够显著延长患者PFS及总生存期（OS），并且当贝伐珠单抗联合不同化疗方案时，均显示一致生存获益。因此《2020 CSCO结直肠癌诊疗指南》以1A类证据I级推荐贝伐珠单抗用于转移性肠癌的初始治疗之中。因此，本病例患者接受FOLFOX+贝伐珠单抗（2周方案）治疗，肿瘤病灶获得良好控制，疗效评估分别为PR和SD。
维持治疗的目的是采用合适的毒性更小的治疗方案而不降低治疗效果和患者生活质量。为了达到这个目的，在前线治疗缓解后，可以使用降低的药物剂量、改变药物种类或调整治疗计划来进行维持治疗，而在靶向维持治疗中，贝伐珠单抗的临床试验数据比较完善。因此，患者两线维持治疗方案中均包括贝伐珠单抗。
在跨线治疗方面，TML研究认为，一线使用贝伐珠单抗进展后，跨线使用贝伐珠单抗相比单用化疗，有更多的生存获益，中位OS分别为11.2个月和9.8个月[2]，BEBYP研究也获得了类似的结果，中位PFS分别为 6.77个月和4.97个月[3]。
随着越来越多研究数据公布，贝伐珠单抗的跨线治疗已经得到临床认可。因此患者更换化疗方案后，接受贝伐珠单抗跨线治疗，再次获得PFS的延长和生存获益。在三线治疗中抗血管生成治疗依然有效，总之，对于晚期肠癌，抗血管生成治疗可以贯穿治疗的始终。
从不良反应上来看，患者仅在一线治疗第5周期化疗后出现轻度肢端感觉麻木现象，予以补充B族维生素，嘱患者勿触碰冷凉用品后，症状未继续加重，未影响后续治疗。因此，鉴于贝伐珠单抗低毒高效的特性，能够为患者带来深缓解深度、更长缓解时间、保障生活质量的多重获益。
参考文献：
[1]CSCO 转移性结直肠癌诊疗指南 2020 版
[2]Dirk Arnold , Thierry Andre , Jaafar Bennouna , Javier Sastre , Pia J. Osterlund , Richard Greil.Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study).Meeting Abstract | 2012 ASCO Annual Meeting II
[3]Masi G, Salvatore L, Boni L, Loupakis F, Cremolini C, Fornaro L, Schirripa M, Cupini S, Barbara C, Safina V, Granetto C, Fea E, Antonuzzo L, Boni C, Allegrini G, Chiara S, Amoroso D, Bonetti A, Falcone A; BEBYP Study Investigators. Continuation or reintroduction of bevacizumab beyond progression to first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final results of the randomized BEBYP trial. Ann Oncol. 2015 Apr;26(4):724-730. doi: 10.1093/annonc/mdv012. Epub 2015 Jan 18. PMID: 25600568.
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